大盘点：骨科常用止痛药，不良反应及处理策略速学！
疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情感体验，为一个人的生理、心理、社会、文化和精神环境相互影响的结果。骨科常见疼痛根据疼痛持续时间，可分为急性疼痛和慢性疼痛；根据疼痛发生机制，可分为神经病理性疼痛和伤害感受性疼痛。
常用止痛药物有非甾体类抗炎药物（NSAIDs）、阿片类药物、抗抑郁药物或抗惊厥药物等，其中NSAIDs主要用于伴有炎症的疼痛；阿片类药物可用于中、重度疼痛的治疗；抗抑郁药物或抗惊厥药物为抗神经病理性疼痛药物，抗抑郁药物适于麻木样痛、灼痛、坠胀痛等，也可改善心情和睡眠，抗惊厥药物适于放电样疼痛或电击样疼痛、烧灼痛、撕裂痛、枪击样疼痛或针刺样剧痛等。那么，这三大类止痛药物常见不良反应，如何处理呢？
（一）非甾体类抗炎药物（NSAIDs）
NSAIDs有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的作用，根据对环氧合酶（COX）作用的选择性，可分为非选择性NSAIDs与选择性COX-2抑制剂，非选择性NSAIDs主要有布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、萘普生、洛索洛芬、氟比洛芬酯、酮咯酸、氯诺昔康、美洛昔康等，选择性COX-2抑制剂主要有塞来昔布、帕瑞昔布、依托考昔、艾瑞昔布、尼美舒利等。
NSAIDs主要通过抑制COX催化生成的COX对胃肠道产生不良反应，同时抑制COX的功能，可抑制血小板的聚集，进而增加消化道出血的可能性，加重消化道溃疡。对有消化性溃疡史、酗酒史或者器官功能障碍（如肝功能障碍）的老年者，NSAIDs易引起消化系统的不良反应，如加重消化性溃疡，长期使用会造成胃黏膜损伤等。
《江苏省成人癌症疼痛诊疗规范（2020年版）》（2020年）中指出，胃肠道不良反应的高危人群：年龄> 60岁、消化性溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍、长期使用或大剂量使用NSAIDs、同时使用糖皮质激素或低剂量阿司匹林。
《骨科常见疼痛管理临床实践指南（2018版）》（2019年）中指出，NSAIDs相关的消化道风险可实行以下风险分层：低危：无危险因素；中危（1-2个危险因素）：年龄> 65岁，大剂量使用NSAIDs，既往有消化道溃疡史或上消化道出血史，同时使用阿司匹林、抗凝剂或糖皮质激素；高危（＞2个危险因素）：中危危险因素 既往复合型溃疡史，尤其近期有溃疡史。
建议：
①联用质子泵抑制剂（PPI）预防消化性溃疡或改用选择性COX-2抑制剂；胃肠道不良反应风险较高者，慎用非选择性NSAIDs，推荐选择性COX-2 抑制剂。
②有心血管疾病者尽量避免和阿司匹林联用。冠状动脉搭桥围术期、严重心力衰竭者禁用，脑卒中或脑缺血发作史慎用。心血管风险较高者及身体虚弱者，不建议将口服NSAIDs作为首选药物。
《江苏省成人癌症疼痛诊疗规范（2020年版）》（2020年）中指出，心脏毒性的高危人群：心血管病史或心血管疾病或并发症高危者，若充血性心力衰竭或高血压病进展或恶化，停用NSAIDs；NSAIDs与抗凝药物（如华法林或肝素）合用可显著增加出血风险，避免在预防性或治疗性抗凝治疗的情况下口服NSAIDs。
（二）对乙酰氨基酚
对乙酰氨基酚有解热镇痛作用而无抗炎功能，其镇痛作用稍弱于NSAIDs。其经肝脏微粒体代谢后生成有毒的对乙酰苯醌亚胺，需谷胱甘肽解毒。长期用药后，谷胱甘肽被耗竭时，对乙酰苯醌亚胺以共价键的形式与肝、肾中的蛋白分子不可逆结合，引起肝细胞、肾小管细胞坏死，故对乙酰氨基酚的不良反应主要体现在肝功能受损和肾脏损伤2方面。
长期使用、过量、短期内超剂量使用对乙酰氨基酚可引起严重肝损伤，肝功能异常、长期饮酒者使用对乙酰氨基酚发生肝损伤的风险更高，同时过量对乙酰氨基酚的使用会引起肝功能衰竭，甚至死亡，肾功能低下者易出现肾绞痛等不良反应。
建议：
①尽量不要和阿片类药物联用。
②限制每日对乙酰氨基酚摄入量不超过4g（短期用药），长期服用者每日摄入量不超过3g，联合给药或复方制剂不超过1.5g/d或2g/d。其可与NSAIDs、曲马多、阿片类药物联用，发挥镇痛相加或协同效应，若与NSAIDs联用，两者各使用常规剂量的1/2。
③N-乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚中毒的拮抗剂，宜尽早应用，1h内给药疗效满意，超过24h疗效较差。
对乙酰氨基酚偶见皮疹。有报道，极少数使用对乙酰氨基酚可能出现致命的、严重的皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、Stevens Johnson综合征（SJS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），可在没有征兆的情况下出现。
建议：当出现皮疹或过敏反应的其他征象时，如用药后出现瘙痒、皮疹，尤其出现口腔、眼、外生殖器红斑、糜烂等，应立即停用药物。
（三）阿片类药物
阿片类药物通过与外周及中枢神经系统（脊髓及脑）的阿片类受体结合发挥镇痛，包括阿片受体完全性激动剂（如吗啡、美沙酮、羟考酮、可待因、芬太尼、舒芬太尼、氢吗啡酮）、部分激动剂（如丁丙诺啡）、阿片受体混合激动-拮抗剂（如地佐辛、喷他佐辛、布托啡诺、纳布啡）、复方阿片类药物，有口服、针剂和贴剂（如丁丙诺啡透皮贴、芬太尼透皮贴等）。
其中强阿片类药物有吗啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、羟考酮、氢吗啡酮等，弱阿片类药物可待因、氢可酮、双氢可待因、曲马多等，长效阿片类药物有吗啡缓释片、羟考酮缓释片和芬太尼透皮贴剂等，短效阿片类药物有吗啡口服即释剂、羟考酮口服即释剂、吗啡或羟考酮注射剂等。
阿片类药物常致的便秘、恶心、呼吸抑制等。
（1）便秘
阿片类药物相关便秘为阿片类药物浓度升高、改变或增加后，排便习惯或排便模式的改变，其是阿片类药物不可耐受的不良反应，一般会在阿片类药物镇痛治疗过程中持续出现。
建议：
①阿片类药物使用过程中，联用泻剂（渗透性泻剂或刺激性泻剂）以预防便秘的发生，注意阿片类药物剂量增加后也要适度增加泻剂剂量。
②若便秘情况加重，排除肠梗阻等其他原因导致的便秘后，根据需要滴定泻剂，使1-2d非强迫性排便1次或联合辅助用药降低阿片类药物剂量。
③若泻剂不足以治疗阿片类药物诱导的便秘，可联合外周作用的阿片受体拮抗剂如甲基纳曲酮等。
（2）恶心呕吐
大约40%者在使用阿片类药物后可能出现恶心，15-25%者可能出现呕吐。目前认为，阿片类药物相关恶心呕吐主要与化学感受器触发区（CTZ）的刺激（D2 型多巴胺受体、5-HT3受体激活）、前庭敏感增加（释放组胺、乙酰胆碱激活髓质呕吐中心）、胃排空延迟有关。
建议：
①阿片类药物引起的持续性恶心，可增加不同作用机制的治疗药物，如联用5-HT3受体拮抗剂（如格拉司琼、昂丹司琼等）、东莨菪碱等来治疗恶心。
②肠梗阻者推荐奥氮平。
③糖皮质激素与甲氧氯普胺和昂丹司琼联用。
（3）呼吸抑制
阿片类药物对中枢有镇静作用，也可抑制脑干的呼吸节律, 极易引起呼吸抑制，也是其致死的主要原因。吗啡主要通过降低呼吸速率来抑制呼吸，芬太尼致呼吸抑制表现为呼吸速率的降低和潮气量的减少。临床表现为针尖样瞳孔，呼吸次数减少（<10次/min）或其他呼吸衰竭的临床症状。饮酒、镇静剂和阿片类药物的联用，会增加呼吸抑制与死亡风险。
建议：
①整体症状稳定，给予无创呼吸支持，密切监测症状。
②状态不佳，可选用纳洛酮缓解症状。纳洛酮用生理盐水稀释为10%（10ml药液中纳洛酮含量为1ml），每30-60秒给1-2ml，直到症状有所改善。
③对需接受长期阿片类药物治疗者，必要时考虑同时服用纳洛酮以降低风险。
（4）神经毒性（OIN）
OIN包括从过度嗜睡（镇静）到幻觉、谵妄、肌阵挛、癫痫发作和痛觉过敏，随代谢物蓄积的增加，神经毒性也增加。阿片类药物有时会出现认知功能障碍，注意力不集中甚至舞蹈症等症状。有活性代谢物的阿片类药物，如吗啡、可待因、哌替啶、羟考酮等产生OIN的风险更高，芬太尼、美沙酮无活性代谢产物，服用时发生OIN的可能性较小。
建议：
①对OIN者，推荐更换阿片类药物或减少剂量。
②对谵妄者，可考虑利培酮0.25-0.5mg，每天1-2次。对帕金森者，考虑使用喹硫平。
③根据需要使用氟哌啶醇、奥氮平或利培酮等或改用其他阿片类药物。
（5）皮肤瘙痒
10-50%者在最初服用阿片类药物后会出现皮肤瘙痒的症状，特别是在神经轴阻滞后，但一般阿片类药物稳定剂量服用2周后症状会减退。
建议：
①若皮肤瘙痒的症状持续，建议转换阿片类药物，或谨慎滴定混合阿片激动剂-拮抗剂（如纳布啡）或阿片受体拮抗剂（如纳洛酮)。
②对鞘内麻醉者引起的皮肤瘙痒，可尝试使用昂丹司琼。
（6）痛觉过敏
阿片类药物剂量长期增加可能会引起痛觉过敏，致疼痛感加重而不是缓解疼痛。
建议：联合辅助药物或神经阻滞技术来减少阿片类药物的用量。
（7）免疫抑制
长期使用阿片类药物者，免疫系统常被抑制，进而耗竭外周内源性阿片样物质介导的镇痛作用，减弱阿片类药物的镇痛功能。但，阿片类药物的免疫抑制活性取决于其类型，与其效力或作用时间无关。
建议：
①选择神经阻滞技术等非阿片类药物依赖的治疗方案。
②结合阿片类药物特性，选择对免疫系统抑制不强的阿片类药物，如丁丙诺非、芬太尼贴皮剂等。
（8）内分泌紊乱
阿片类药物主要通过HPA轴对内分泌系统造成影响，其中性腺功能减退是目前公认的不良反应之一，同时阿片类药物可能引起高催乳素血症，造成骨代谢的紊乱。
建议：若出现肾上腺皮质功能减退和性腺功能减退，推荐停止或减少阿片类药物剂量和采取激素治疗。
此外，曲马多为人工合成的中枢性强效镇痛药物，是弱的μ阿片受体激动剂，并可抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，可镇痛、抗抑郁和焦虑症状，可用于轻度至中度疼痛的治疗。
曲马多与血清素药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环抗抑郁药物等）共同作用时，有可能致5-羟色胺综合征，严重可致神经肌肉疾病、精神状态改变、胃肠道症状，甚至死亡。建议避免联用。
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