肿瘤耐药
(2015-05-09 20:40:11)
关于癌症耐药性问题的研究综述
序：我的《耐药，癌症治疗的最大难题》一文引起了人们的不少议论。中西癌症专家都在关注这个问题，为了便于大家了解癌症耐药问题，今明两天我将把当前世界上关于癌症和抗生素耐药问题的相关研究作一综述。
当今，科学家面临很多医学难题，比如癌症，艾滋病，细菌性疾病耐药性等等，其中癌症就是很难攻克的一部分；癌症为何难以治愈，其中耐药性是一个重要原因。
【1】中国癌症现状：每天8550人成为癌症患者
中国目前是世界癌症大国，不仅发病人数多，而且防治任务重，尤其是癌症的年轻化趋势令人担忧。随着这些年生态环境被广泛破坏，未来可能癌症的发病率还会居高不下。
【2】Cell Reports：科学家破解癌细胞耐受药物MLN4924秘密
对癌症患者而言，耐药性是一个严重性问题：药物治疗刚开始有一些疗效，但是过一段时间之后，不能发挥作用。如今，来自美国桑福德-伯纳姆医学研究所(Sanford-Burnham Medical Research Institute)的研究人员发现癌细胞如何对药物MLN4924产生耐受性。这种实验性药物当前正在许多I期和II/III期临床试验中接受测试以便确定它抵抗几种不同类型癌症(包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)的疗效。
这项研究显示MLN4924耐受性癌细胞逃避死亡是因为这种药物的作用靶标---NEDD8活化酶(NEDD8-activating enzyme， NAE)存在一个简单的突变从而阻止该药物结合到癌细胞上。
【3】J. Med. Chem.：科学家克服非小细胞肺癌耐药研究获突破
7月5日，从中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院科学家在克服非小细胞肺癌耐药研究方面获得新突破。
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌则占所有类型肺癌的85%以上。目前，表皮生长因子（EGFR）受体抑制剂易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（埃罗替尼）等已在临床治疗非小细胞肺癌中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出。第二代EGFR非可逆抑制剂卡奈替尼、阿法替尼、来那替尼、培利替尼等已进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
【4】Nat Chem Biol：两药协同治疗耐药慢性粒细胞白血病
一个跨学科研究团队发现两个药物达努塞替和博舒替尼联合运用可协同治疗BCR-ABL突变的耐药慢性粒细胞白血病疾病。因为BCR-ABL突变抗性的存在，目前已获得批准的激酶抑制剂很难治愈慢性粒细胞白血病。
莫菲特药物研发部和实验疗法助理员Uwe Rix博士说：第一个BCR-ABL抑制剂，格列卫（伊马替尼）治疗慢性粒细胞白血病的功效已经大大受到抑制。因此，开发更广泛的第二代和第三代BCR-ABL抑制剂克服耐药机制来治疗慢性粒细胞白血病显得尤为重要。
【5】Nature：间歇性给予威罗菲尼片治疗黑素瘤可推迟耐药性的产生
美国加利弗尼亚州和瑞士的研究者发现黑素瘤不但可对威罗菲尼片产生抗性，同时也易成瘾，这一发现可能对晚期黑素瘤患者产生重大影响。来自加州大学(UCSF)、加州埃默里维尔的诺华生物医学研究所，以及瑞士苏黎世大学的研究小组发现，黑素瘤细胞对威罗菲尼片产生耐性的机制，同样使之对该药产生依赖性（药物成瘾）。其结果是，黑素瘤细胞无可救药地利用威罗菲尼片刺激自身的快速生长，直到发展为致死性、耐药性肿瘤。
研究小组的基础研究发现，在校正药物剂量并引入间歇性治疗方案后，黑素瘤小鼠模型的生存时间得到延长。该研究的牵头研究员， Martin McMahon博士说：“很显然，威罗菲尼片间歇性给药方案会延长耐药性黑素瘤小鼠的生存期，”因此，利用相似的途径也许可以延长这种药物的有效作用期——当然，这一想法的可行性还有待于临床试验的检验。
【6】ACS Nano：李亚平等纳米药物提高耐药肿瘤治疗
肿瘤普遍存在耐药现象，耐药是肿瘤临床化疗失败的主要原因之一，即使分子靶向药物使用几个月后也产生耐药，导致疗效降低或无效。据美国癌症协会的统计显示，90%以上的癌症患者死于不同程度的多药耐药。迄今国内外尚未找到克服肿瘤耐药的有效策略，如何降低肿瘤多药耐药已成为国内外肿瘤治疗的研究热点之一。
中科院上海药物所李亚平课题组的博士研究生段晓品和肖计生设计构建了一种智能化时序控制释药的共输送纳米载药系统（DSM），通过合成具有pH响应性的阿霉素（DOX）与聚合物的偶联物（SAD）自组装包载双硫仑（DSF）；发现该载药系统具有较高的载药量及确定的药物比例，能够保证足够量的药物以最优比例输送至肿瘤组织。特别是该载药系统能够保证两种药物以不同的速率释放：包载于疏水内核的DSF释放较快，发挥先抑制药物外排泵的活性，同时恢复耐药细胞的凋亡信号通路，而通过共价偶联于聚合物上的DOX释放较慢，且具有pH响应性，只有在低pH条件下才能被释放出来。
【7】PNAS：科学家发现神经母细胞瘤患者的耐药机制
尽管经过多年的精心研究，但神经母细胞瘤，成人中一种最常见和致命的脑癌仍继续有针对性地克服抑制肿瘤生长的治疗。生物学家和肿瘤学家们早就知道，至少50％的胶质母细胞瘤患者存在一种称为表皮生长因子受体的蛋白质EGFR的改变。
然而，胶质母细胞瘤患者要么会遇到治疗的前期阻力，要么会对阻止蛋白质功能的抑制剂迅速产生耐药性，这提示表明还有另一个信号通路在神经母细胞瘤中发挥作用。
近日，美国加州大学圣迭戈分校（UCSD）和洛杉矶分校（UCLA）和圣保罗大学的研究人员在PNAS杂志上发表论文称，他们发现了耐药机制的确切原因。
早期研究表明，抑癌基因PTEN基因在一些癌症患者体内可能是处于关闭状态，其功能的丧失可能造成患者患者抵抗表皮生长因子受体抑制剂。加州大学圣迭戈分校高级研究员Frank Furnari博士说：我们不禁问自己，PTEN基因是如何被发生改变的呢？是什么改变了改变其功能？
【8】JCI：顾建新研究组发现核糖体蛋白能够促进肝细胞癌的化疗耐药及生长
近日，由上海复旦大学顾建新教授所在的研究组发现，核糖体蛋白RACK1能够促进了肝细胞癌（HCC）的生长及化疗耐药。
肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性癌症之一，对化疗药物通常都表现出高的耐受性。RACK1是激活的蛋白激酶C1的受体。在这项研究里，研究人员发现RACK1在正常肝脏中高表达，并在肝细胞癌中频繁的被上调。他们发现，RACK1的异常表达促进了肝细胞癌的化疗抗性及生长，而这些作用主要依赖于RACK1的核糖体定位。
【9】Oncogene：特殊蛋白质或成为开发抵御耐药性黑色素瘤疗法的新型靶点
通过阻挡皮肤中一种特殊蛋白质的活动，可以有效改善皮肤癌患者的疗法，这项研究由蒙特利尔大学的研究者领导进行，这项研究揭示了黑色素瘤对于抗癌疗法耐药性的效应机制，同时也揭示了机体中一种称为RSK的蛋白质或许可以作为新型靶点来开发新型疗法，克服药物耐受性。
尽管黑色素瘤患者在皮肤癌中占到了4%，但是其可以导致世界范围内80%的患者死亡，而且其容易对传统的化疗方法产生较强的耐药性。黑色素瘤起源于一种称为黑色素细胞的色素产生细胞，黑色素细胞位于皮肤中。全球恶性黑色素瘤的发生率逐年增加，然而却并没有有效的疗法，每年会有将近有160，000位患者被诊断为黑色素瘤患者。
【10】Cancer Res：研究人员发现黑色素瘤化疗耐药的原因
加州大学欧文分校皮肤科医生Anand Ganesa和他的同事们发现了黑色素瘤细胞应对化疗所造成的DNA损伤所产生的耐抗癌药物的一个遗传分子途径。针对这条分子途径包括基因RhoJ和PAK1，预示着一个治疗这种致命性皮肤癌的新方法将诞生。
皮肤科和生物化学助理教授Ganesan说：如果我们能找到一种方法来关闭黑色素瘤耐药性产生，那将会使得黑色素瘤细胞对药物变得敏感。在探寻化疗耐受性产生的研究中，他和他的同事们进行了全基因组扫描，以寻找黑色素瘤细胞产生耐药性的关键控制基因。
【11】Cancer Cell：MEK抑制剂联用尼罗替尼克服CML耐药
对于慢性髓性白血病中有些癌细胞对常用治疗药物出现耐药性的问题，英国癌症研究所宣布他们发现了可以通过添加另一种药物来杀死这些癌细胞，从而保持治疗的有效性。
据介绍，慢性髓性白血病(chronic myeloid leukaemia， CML)是俗称“血癌”的白血病中较常见的一种，现在常用的治疗药物是伊马替尼和尼罗替尼，但是有些癌细胞已对它们产生了耐药性，药物不再能有效杀死这些癌细胞。
研究人员发现，一种名为MEK的蛋白质在这些癌细胞的生存中发挥着重要作用，使用能抑制这种蛋白质功能的药物有助于杀死癌细胞，如果联合使用MEK抑制剂和尼罗替尼，那些已产生耐药性的慢性髓性白血病癌细胞也可以被杀死。
【12】Neoplasia：科学家揭示治疗耐药性脑瘤的新方法
来自威斯康星大学的研究者通过研究解释了为什么难以治愈的脑癌-多形性胶质母细胞瘤（GBM）对于当前的化学疗法有如此高的耐药性。研究者John Kuo博士领导这项脑瘤研究，他们报道了一种成功的联合治疗方法，通过破坏脑癌细胞表皮生长因子（EGFR）受体家族多个成员间的信号传导来治疗此疾病。
已故的美国参议员爱德华-肯尼迪2009年死于GBM这种疾病，在被诊断出患上GBM后，人们的平均寿命仅仅有15个月时间，Kuo的早期研究揭示了GBM癌症干细胞可以逃避当前的疗法，并且促使肿瘤在别处再生。
几年前，研究者建议使用一种以EGFR信号为靶点的工程药物来对抗GBM，因为许多的脑癌患者都携带有EGFR的突变。过度异常的EGFR信号可以刺激癌细胞的生长，尽管西妥昔单抗（一种单克隆抗体药物）在临床上可以成功治疗肺癌、直肠癌等疾病，但是在治疗GBM这种疾病上却并不奏效。
【13】Cancer Cell：发现小分子P5091有效抵抗耐药性骨髓瘤
美国达纳法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员发现，一种靶向降解不需要的蛋白的细胞内复合体的分子，能够杀死对一线药物万珂(Velcade)产生耐药性的多发性骨髓瘤细胞。
这种被称作P5091 的小分子触发在实验室培养的和动物体内的耐药性骨髓瘤细胞凋亡，即程序性细胞死亡。当研究人员把P5091与其他疗法结合使用时，这种抗骨髓瘤效应甚至更加强大。Dharminder Chauhan博士和Ze Tia博士是论文共同第一作者。
万珂是一种蛋白酶体(proteasome)抑制剂，被用来治疗多发性骨髓瘤。尽管万珂成功地治疗很多多发性骨髓瘤病人，但是随着时间的流逝，它经常丧失疗效，这就促使科学家们寻找其他的药物靶标。
【14】Nature：与肿瘤的耐药机制相关的基因—— FBW7
化疗是目前临床上治疗恶性肿瘤的最重要手段之一，然而由于肿瘤细胞常常会对化疗药物产生耐药而导致患者对治疗不再敏感，最终导致化疗失败甚至疾病复发。近年来科学家们针对肿瘤耐药机制开展了大量的研究工作，研究结果表明肿瘤耐药与药物摄取减少，排出增多，活化减少，失活增加，DNA损伤修复增加，DNA甲基化以及信号传导通路异常等多种机制相关。
两个研究小组将肿瘤的耐药机制指向了同一基因—— FBW7。这一研究发现有助于肿瘤学家预测化疗患者将对紫杉醇及类似活性药物产生的药物反应，并为癌症治疗指明了新的研究靶点。
紫杉醇是目前临床上应用最广泛的一类化疗药物。紫杉醇可通过促进微管聚合和稳定已聚合微管导致细胞内大量微管积聚，从而最终干扰细胞的各种功能，使细胞分裂停止于有丝分裂其，阻断细胞的正常分裂。大量研究表明紫杉醇对于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤等多种肿瘤有着广谱的疗效。然而近年来临床亦有不少病例报道患者在接受紫杉醇治疗后显示药物耐受，最终导致治疗失败。
【15】Angewandte：广州生物院克服非小细胞肺癌耐药研究取得新进展
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌（NSCLC）则占所有类型肺癌的85%以上。
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂易瑞沙（Gefinitib）和特罗凯（Erlotinib）等已在临床治疗非小细胞肺癌病人中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出，耐药的主要原因是EGFR T790M突变，约占耐药病人总数的50%。目前虽有第二代EGFR 非可逆抑制剂（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量（MTD）下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。多数临床试验也已被迫终止。
【16】Cancer Res：新研究发现治疗他莫昔芬耐药性乳腺癌的方法
美国辛辛那提大学（UC）研究小组发表报告称发现了治疗耐内分泌（激素）治疗的雌激素阳性乳腺癌患者的新靶点。
Xiaoting Zhang博士和他的同事们确定了一个具体的雌激素受体共激活因子MED1在介导乳腺癌耐他莫昔芬中发挥核心作用。该小组的报告发表于2012年11月1日的Cancer Research杂志上。
尽管激素治疗药物的运用，但癌症监测研究表明50％的患者对药物会产生耐药性，癌症也会复发。雌激素和孕激素可以刺激一些乳腺癌的生长。使用激素治疗可以阻止或减缓这些肿瘤的增长。激素敏感（即阳性）的乳腺癌细胞中含有特定的蛋白质即激素受体，激素结合激活该受体导致癌细胞的生长。
【17】Sci Signal：科学家揭示肿瘤为什么会耐药
虽然癌症治疗药物如ErbB抑制剂在治疗肺癌，乳腺癌，结肠癌和其他类型癌症患者中已经表现出了极大的成功。然而，仍有其他许多患者不回应ErbB抑制剂，即患者出现了药物耐药，即使是那些肿瘤复发患者也会出现耐药现象。
来自麻省理工学院的一项新的研究揭示了这个耐药现象出现的一种机制，是因为一种蛋白质AXL帮助癌细胞规避ErbB抑制剂的影响，让癌细胞不受控制地生长。
麻省理工学院Doug Lauffenburger教授说：研究结果表明，联合靶向AXL和ErbB受体的药物，可以是一个更好的方式来对付肿瘤。
耐药性是当今癌症治疗的主要挑战，人们想出了很多有针对性的治疗方式如靶向特定基因，但耐药仍然不能得到很好的解决。
【18】Mol Cancer Res：肿瘤相关成纤维细胞调控肿瘤耐药性产生的机制
越来越多的证据表明，肿瘤微环境包括肿瘤相关成纤维细胞（CAF）可以调控肿瘤细胞对治疗的敏感性。一项发表在Molecular Cancer Research杂志上的研究探究了肿瘤相关成纤维细胞在头颈部鳞状细胞癌细胞株对拮抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体西妥昔单抗的治疗敏感性可能造成的影响。
西妥昔单抗的治疗能引起头颈部鳞状细胞癌细胞株增殖率的降低，而头颈部鳞状细胞癌细胞株派生出来的肿瘤相关成纤维细胞的生长却不受西妥昔单抗的影响。当利用Transwell小室系统共培养肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞后，西妥昔单抗诱导肿瘤细胞生长的抑制被逆转，这表明肿瘤相关成纤维细胞能抵消西妥昔单抗对头颈部鳞状细胞癌细胞生长的抑制作用。
【19】Nat Med：发现一种常见性Bim基因变异与癌症抗药性相关联
酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors， TKIs)通过诱导程序性细胞死亡而杀死癌细胞。它们给患有慢性骨髓白血病(chronic myeloid leukemia， CML)和某些类型肺癌的病人带来巨大的治疗益处，但是它们的有效地可能在不同个人之间存在差别。之前的研究已估计TKIs 对大约五分之一的病人没有疗效。如今，来自包括 Yijun Ruan、Axel Hillmer、Sin Tiong Ong、King Pan Ng、Charles Chuah和Darren Wan-Teck Lim在内的一个研究小组鉴定出一种常见性的基因变异与TKIs耐药性相关联。
Ng、Hillmer和他们的同事们对5名CML病人(其中3人对TKIs产生耐药性)的基因组进行测序和比较，并着重关注已知参与细胞死亡信号通路的几个候选基因。研究人员发现这5名病人都在BIM基因非编码区域中第2903碱基对删除，其中BIM基因编码细胞死亡基因BCL2蛋白家族中的一个成员。
他们然后对2500多名健康的个人进行基因组筛选，发现这种删除是一种常见的变异，在将近八分之一的东亚个人体内发生，但是在非洲人和欧洲人体内并没有发现。进一步试验揭示出这种删除改变对BIM基因转录产生的mRNA进行的加工。正因为如此，细胞死亡激活结构域中的编码序列优先被移除，因此根据这种转录本合成出的BIM蛋白是有缺陷的。
【20】PLoS ONE：P-糖蛋白调节卵巢癌细胞耐药性
在一项新研究中，爱尔兰都柏林圣三一学院(Trinity College Dublin)研究了耐药性卵巢癌细胞。这些研究发现最近发表在PLoS ONE期刊上，将有助于人们理解耐药性卵巢癌中的分子标记物以便改善临床治疗。
对包括卵巢癌在内的很多癌症而言，化疗仍然是唯一的治疗选择。尽管化疗能够获得成功的疗效，但是大多数卵巢癌病人最后对化疗产生耐药性。确定给病人服用哪种化疗药物是一种复杂的过程。人们作出的大多数决策基于病人所患的癌症类型和癌症的进展程度。当前，人们正转向对每名病人进行个人化修饰的化疗治疗。
这项研究研究了被称作IGROVCDDP的耐药性卵巢癌细胞。IGROV-1细胞最初从是一名卵巢癌病人体内获得的。在实验室中，IGROV-1细胞经过数轮化疗治疗来模拟癌症病人在诊断中接受的治疗。IGROV-1细胞产生的子细胞就是IGROVCDDP细胞，这些细胞在组织培养中进行培养，并且被用来研究它们如何产生耐药性。
【21】Cancer Cell：通过剔除肿瘤起始细胞来抑制肿瘤对化疗产生耐药性
来自西奈山医学院（Mount Sinai School of Medicine）的研究者发现了一种细胞亚群，其或许具有癌症干细胞的特性，而且可以对于化学疗法产生抵抗力，进而参与到肿瘤发育的过程中去。
化疗耐药性是一种发生于癌症病人治疗期间的常见而且破坏损伤性极大的一种现象。很不幸的是，肿瘤细胞开始确实会对化疗产生反应，可是最终就会变得具有耐药性，随后癌症细胞会继续发生，直至患者死亡。这项新型研究揭示了新发现的癌症干细胞并不能够分化为特异性的细胞类型，尽管其暴露于化学疗法中，但其仍可以进行增殖。
研究者通过对前列腺癌细胞系增加传统化疗的药物包括多西紫杉醇的剂量，从而来产生药物耐受性模型，通过研究，他们识别出了一种可以表达胚胎发育标志物的细胞亚群。另外，这些细胞具有癌症干细胞的功能，包括促进癌细胞生长的能力等。下一步，研究小组会对人类前列腺癌组织样品进行评估，并且发现具有高度转移性肿瘤的病人是否有更多的这种癌症干细胞。
【22】J Proteomics：化疗耐药乳腺癌的生物标志物
近日，英国赫尔大学研究人员鉴定出可能有助于预测乳腺癌患者化疗耐药的生物标志物。
化疗耐药是乳腺癌治疗的主要问题，许多癌症患者对化疗药物并不起反应。化疗耐药往往会使得其他更合适的治疗手段延后，病人接受治疗后都会有某些类型的副作用。
发表在《蛋白质组学》杂志上的文章表明，Hull研究人员已经鉴定一些抵抗常见的化疗药物包括表阿霉素和多西紫杉醇等相关的潜在生物标志物。
研究领导者Lynn Cawkwell博士说：癌症研究的主要目标是能够预测患者对化疗的反应，不幸的是，可靠的测试尚未被开发以实现这一目标，我们希望我们的工作可以让我们更近这一目标。
大部分研究工作使用的是临床标本，而不是细胞系。因为由于研究人员与赫尔城山医院的肿瘤学家和医生有联系。研究用的临床样本给出了与实际疾病有关的更加准确的基因表述表达情况。
【23】PLoS Biol：化疗耐药是如何发生的？
癌细胞基因突变可导致治疗治疗抵抗，这可能也会导致肿瘤复发，但根据发表在PLoS Biology杂志上的一项新研究证实：也许在基因突变前，耐药性就已经出现了。
芝加哥大学Marsha Rosner和加州大学Irvine分校Steven Frank研究证实在基因变化发生之前，就有少数细胞产生耐药性，而后这些细胞发生基因改变以中和治疗。
为什么基因突变之前就有细胞产生耐药性？
目前，科学家们坚信细胞先发生基因突变，然后再有耐药性，这就是为什么治疗方案必须立足于抑制肿瘤细胞的突变。
【24】Cancer Res.：揭示卵巢癌获得性耐药机制
澳大利亚墨尔本的彼得麦卡勒姆癌症中心的癌症基因组学和遗传研究组负责人David Bowtell博士，和他的同事利用肿瘤样本进行研究，首次报道了高度恶性浆液性卵巢癌化疗耐药性的机制。
"高度恶性浆液性癌约占上皮侵入性卵巢癌死亡率的三分之二"Bowtell说，"我们试图发现从患者第一次接受手术和化疗，到肿瘤复发并最终发展为抵抗化疗，这一过程中的分子变化。"
研究人员分析了个别病人转移病灶和22例配对的治疗前和治疗后的肿瘤样本，检测其中的空间和时间的基因变异。
【25】Nature：发现乳腺癌耐药新靶点开辟乳腺癌治疗新思路
解放军军事医学科学院与解放军总医院在乳腺癌内分泌治疗的耐药机制研究中取得重大成果，发现炎症调控分子CUEDC2在乳腺癌细胞中过量表达导致了乳腺癌患者对内分泌治疗产生耐药，并深入揭示了CUEDC2诱发耐药的全新分子机制，对于指导临床治疗具有重要意义。
据了解，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤之一。近10年来，中国主要城市乳腺癌发病率增加了37%，全国则以3%至4%的水平呈逐年上升趋势。此外，中国乳腺癌高峰发病年龄集中在45～55岁，比世界平均水平早10～15年左右。
由于多数乳腺癌是雌激素依赖的恶性肿瘤，因此内分泌治疗成为乳腺癌患者得以长期生存的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前应用最广泛的乳腺癌内分泌治疗药物，通过与体内雌激素竞争性结合雌激素受体而抑制肿瘤细胞的生长。但是，乳腺癌治疗中存在的耐药问题大大影响了他莫西芬的乳腺癌临床疗效，是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。因此阐明耐药机制已成为乳腺癌治疗的一个亟待解决的重要科学问题。
【26】Cell：阻断端粒酶能杀死癌细胞却会产生耐药
抑制通过延伸染色体两端的保护帽从破坏中抢救恶性细胞的端粒酶，杀死肿瘤细胞但也触发引起癌症存活和传播的耐药性通路。
端粒酶在许多晚期癌症中过度表达，但是评价它作为治疗靶标的潜力要求我们理解它做什么且它如何做。
我们利用小鼠的实验性优点来造模，并更精确地研究在癌症发育、进展和治疗中的端粒危机、端粒酶复活和端粒酶消除。这个精巧的模型揭示了两种机制，包括一种被癌细胞用于适应端粒酶丧失的意料之外的代谢通路。
这些发现让我们预期肿瘤细胞可能对端粒酶抑制怎样反应，突出开发靶向端粒酶和这些适应性耐药机制的药物联合的需要。
【27】Cell：癌细胞对一系列抗癌药物产生耐药性的关键基因
众所周知，癌症患者在接受治疗后通常只会短暂受益，往往由于癌细胞的基因突变导致耐药性的出现。荷兰癌症研究所工作人员表示：我们需要了解耐药性机制，以此来有效地治疗癌症。现在，研究人员已经确定耐药性机制是由肿瘤细胞中一个特定的信号转导通路激活导致的。
【28】Mol Cell：癌症细胞对赫赛汀产生耐药的原因
乳腺癌疗法，如以HER2为靶点赫赛汀疗法给增加了许多女性的开支；然而近一半的乳腺癌从一开始治疗就对赫赛汀产生了耐药。如今来自密歇根大学癌症研究中心的科学家发现了癌症细胞为何如此耐药的原因，研究者表示，癌细胞完全是通过另外一种路径来作用的，其中一种涉及炎症，这就为癌细胞不依赖HER2为靶点提供了基础。
这种途径涉及一种蛋白质名为白介素-6（IL-6），研究人员在小鼠中进行实验，解释了一种药物可以阻塞IL-6，进而克服赫赛汀耐药。进一步研究表明，结合赫赛汀的IL-6抑制剂或许可以治疗HER2阳性的乳腺癌患者。
并不是所有的癌细胞都对赫赛汀耐药，关键是癌细胞产生了癌症干细胞，肿瘤组织中的癌干细胞可以促使肿瘤加速生长并且扩散。这就使得肿瘤变得非常恶性而且很容易散布全身。研究者揭示，IL-6抑制剂可以抑制癌干细胞的增加。
【29】Cell：激酶试验可能对研究癌症耐药性的产生有帮助
北卡罗莱纳大学教堂山分校研究人员介绍一种蛋白激酶测试技术可以研究癌症抗药性的机制，为肿瘤联合疗法的确定提供判断依据。
激酶在人体组织中发挥关键作用，特别是对癌症细胞的生长尤为重要。在518个已知的人类激酶中，约400个在癌症中表达，但在肿瘤中有哪一种激酶以及多少激酶是实际发挥作用的很难衡量。癌症研究人员为开发激酶抑制剂治疗癌症付出了巨大努力，一些药物也已经上市如Herceptin、Tykerb和Gleevec。然而，尽管这一类抗癌药物的有效性，但大多数癌症最终还是会产生耐药性。UNC研究团队开发出一种测试，可以测量所有存在和活动的激酶的60-70％，使研究者了解癌症如何逃避激酶抑制剂的治疗，使研究人员能够结合药物来阻止耐药性产生。
【30】Nat Med：发现一种癌症耐药性产生新机制
对于患诸如乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌之类的实体瘤患者而言，对化疗药物产生耐药性是几乎不可避免的而且也是致命性的，因为癌症会转移或者说扩散至全身。来自美国弗雷德哈钦森癌症研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)的一个科学家小组发现一种关键性因子促进这种耐药性产生，这种信息可能最终被用来改善治疗方法的疗效，从而为晚期癌症患者赢取宝贵的时间。
Peter S. Nelson博士和同事们发现一类正常的非癌变细胞---成纤维细胞---位于癌症的微环境中，当接触到化疗药物时，这些细胞遭受DNA损伤而促进一一系列刺激癌症生长的生长因子产生。在正常情况下，成纤维细胞有助于维持结缔组织的结构完整性，而且它们在伤口愈合和骨胶原产生中发挥着关键性作用。
【31】Cancer Cell：研究发现克服癌症耐药性的潜在靶基因
爱荷华大学和Brigham Young大学（BYU）科学家们发现了一种新基因可能是一个潜在靶标以克服癌症耐药性。
这一发现不仅可以改善癌症的预后和诊断工具，同时也可以用来评估癌症和监测患者对治疗的反应，同时也可能导致出现新的治疗方法来消除耐药的肿瘤细胞。
耐药性是癌症一个常见的致命问题，它导致患者的治疗效果不佳包括癌症快速复发和患者死亡。该研究小组最初专注于鉴定与多发性骨髓瘤，骨髓癌耐药性发展相关的基因。
在对19例多发性骨髓瘤患者的细胞活检后，研究人员分析了在化疗药物治疗过程中细胞基因所发生的变化。研究人员确定了基因NEK2能增加耐药性，使得肿瘤的生长速度更快，患者生存较差。