2021年6月7日，美国FDA宣布，加速批准渤健（Biogen）公司开发的阿尔茨海默症（AD）单克隆抗体疗法Aduhelm（aducanumab）上市。这是FDA自2003年以来，首次批准治疗AD的新疗法，也是首款FDA批准的靶向AD潜在疾病机理的新疗法。此前，FDA已授予Aduhelm快速通道资格（FTD）。AD是一种不可逆转的、进行性的大脑疾病，它会慢慢破坏人的记忆和思维能力，最终破坏执行简单任务的能力。虽然AD的具体病因尚不完全清楚，但它的特点是大脑的变化，包括淀粉样斑块和神经原纤维缠结，导致神经元及其联系的丧失。这些变化影响一个人的记忆和思考能力。
商品名：Aduhelm
通用名：Aducanumab
代号：BIIB037
厂家：Biogen（渤健）
美国首次获批：2021年6月
中国首次获批：尚未获批
获批适应症：阿尔茨海默症
推荐剂量：10mg /kg静脉滴注，约1小时，每4周一次
规格：170 mg/1.7 mL、300 mg/3 mL
储存条件：2-8℃冷藏保存
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Aduhelm的疗效在两项III期临床试验：EMERGE（研究1）和ENGAGE（研究2）中对阿尔茨海默症早期阶段（轻度认知障碍和轻度痴呆）患者进行评估，并确认存在淀粉样蛋白病理。这是两项双盲、随机、安慰剂对照、平行组试验。还在一项双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围IB期研究 PRIME（研究3）中评估了 Aduhelm的效果。在这些研究中，Aduhelm始终显示出降低淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性作用（ENGAGE为59%，EMERGE为71%，PRIME为61%）。在研究1和2中，纳入患者的临床痴呆评分（CDR）为0.5，可重复性成套神经心理状态测验（RBANS）的延迟记忆指数评分≤85分，简易智力状态检查量表（MMSE）得分为24-30分。在研究3中，纳入患者的CDR评分为0.5或1.0，MMSE评分为20-30分。在该项研究中，1638例患者随机1:1:1接受Aduhelm低剂量、高剂量或安慰剂治疗。基线时，患者的平均年龄为71岁，范围为50-85岁。488例患者被纳入淀粉样正电子放射断层扫描（PET）显像亚组研究。其中，302例在第78周进行了评估。主要疗效终点是第78周时临床痴呆评分总和量表（CDRSB）与基线相比的变化。次要疗效终点包括第78周时MMSE评分与基线相比的变化，第78周时阿尔茨海默病评估量表-认知量表（ADAS-Cog 13）与基线相比的变化，以及阿尔茨海默病日常生活能力表（ADL）与基线相比的变化。生物标志物终点为第78周时，研究数据显示，Aduhelm高剂量组 VS 安慰剂治疗组的β-淀粉样体PET标准化摄取比值（SUVR）的基线水平为1.383 VS 1.375，治疗后的基线水平为-0.264 VS 0.014；淀粉样PET显像的基线水平为85.3 VS 83.5，治疗后的基线水平为-60.8 VS 3.4，这表明接受Aduhelm高剂量治疗的患者淀粉样蛋白积聚下降了71%。脑脊液（CSF）中的磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的基线水平为100.11pg/mL VS 72.55pg/mL，治疗后的基线水平为-22.93pg/mL VS -0.49pg/mL；脑脊液中的总Tau蛋白（T-Tau）的基线水平为686.65pg/mL VS 484.00pg/mL，治疗后的基线水平为-112.44pg/mL VS -0.39pg/mL。
图注：Aduhelm治疗阿尔茨海默症（AD）临床数据综上所述，在研究1中，Aduhelm高剂量组可减少临床衰退。从基线变化来看，与安慰剂相比，Aduhelm高剂量组治疗效果显著，且有利于所有预先指定的亚组患者。在研究1中，观察到Aduhelm高剂量组在所有次级疗效终点评价上与安慰剂有统计学差异。治疗效果的估计有利于Aduhelm在大多数预先指定的亚组的次要疗效终点。在研究2中，1647例患者按1:1:1的比例随机接受Aduhelm低剂量、高剂量或安慰剂治疗。基线时，患者的平均年龄为71岁，范围为50-85岁。585例患者被纳入淀粉样PET亚组，其中，374例在第78周进行评估。在主要疗效终点（78周时CDR-SB评分较基线的变化）上，Aduhelm治疗组和安慰剂治疗组之间没有观察到统计学上的显著差异。生物标志物终点为第78周时，研究数据显示，Aduhelm高剂量组 VS 安慰剂治疗组的β-淀粉样体PET标准化摄取比值（SUVR）的基线水平为1.407 VS 1.376，治疗后的基线水平为-0.235 VS -0.003；淀粉样PET显像的基线水平为90.8 VS 83.8，治疗后的基线水平为-54.0 VS -0.5，这表明接受Aduhelm高剂量治疗的患者淀粉样蛋白积聚下降了59%。脑脊液（CSF）中的磷酸化Tau蛋白（p-Tau）的基线水平为121.81 pg/mL VS 94.53pg/mL，治疗后的基线水平为-13.19pg/mL VS -2.24pg/mL；脑脊液中的总Tau蛋白（T-Tau）的基线水平为618.50pg/mL VS 592.57pg/mL，治疗后的基线水平为-102.51pg/mL VS -33.26pg/mL。
图注：Aduhelm治疗阿尔茨海默症（AD）临床数据在研究3中，197例患者随机接受固定剂量Aduhelm 1 mg/kg（n=31）、3 mg/kg（n=32）, 6 mg/kg（n=30）, 10 mg/kg（n=32）。基线时，患者平均年龄为73岁，范围为51-91岁。生物标志物终点为第78周时，研究数据显示，Aduhelm 10 mg/kg剂量组 VS 安慰剂治疗组的β-淀粉样体PET标准化摄取比值（SUVR）的基线水平为1.432 VS 1.441，治疗后的基线水平为-0.263 VS 0.014；淀粉样PET显像的基线水平为94.5 VS 96.5，治疗后的基线水平为-58.0 VS 3.1，这表明接受Aduhelm10 mg/kg剂量治疗组的患者淀粉样蛋白积聚下降了61%。
图注：Aduhelm治疗阿尔茨海默症（AD）临床数据研究3的临床评估是探索性的。临床评估的结果与研究1的结果方向一致，与安慰剂组相比，Aduhelm 10mg /kg固定剂量组1年后CDR-SB和MMSE评分较基线变化较小（CDR-SB为-1.2；MMSE为1.9）。Aduhelm治疗组常见的不良反应包括：水肿（35%）、头痛（21%）、ARIA-H出血症（19%）、ARIA-H表面铁沉积症（15%）、跌倒（15%）、腹泻（9%）、混乱/精神错乱/精神改变状态/迷失方向（8%）。
图注：Aduhelm治疗阿尔茨海默症（AD）不良反应
1、淀粉样蛋白相关的影像学异常：Aduhelm可引起淀粉样蛋白相关影像学异常水肿（ARIA-E）， MRI可观察为脑水肿或沟性积液，以及淀粉样蛋白相关影像学异常含铁血黄素沉积（ARIA-H），包括微出血和浅表铁血沉着。在Aduhelm第7次输注和第12次输注前进行脑MRI检查，评估有无症状性ARIA。2、超敏反应：一旦发现与过敏反应相符的任何体征或症状，立即停止输液，并开始适当的治疗。https://www.biogencdn.com
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