女性情感障碍的发生率明显高于男性，大量证据表明卵巢激素在调节这种差异中起着作用。在本文中讨论了一个假说，即：卵巢激素水平的周期性变化会导致大脑固有网络之间连通性的周期性变化。当与应激反应增加和不愉快事件的记忆相关的网络连接增加时，这些变化会在月经周期内产生特定的时间窗，导致负面情绪增加和情感障碍的易感性。本文提出的的脆弱窗口模型为情感障碍的治疗和大脑性别差异的研究提供了见解。本文发表在Trends in Neurosciences杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。众所周知，情感障碍在女性中比在男性中更为常见。女性患抑郁症和焦虑症的可能性是男性的两倍，在经历同等类型创伤后患创伤后应激障碍的可能性是男性的两倍。这种差异的来源尚不完全清楚，但越来越多的证据指出，女性卵巢激素水平与情感障碍症状之间存在关系。这些发现表明，情感障碍易感性的性别差异不是静态的，而是可能在激素周期的特定时期，以及在卵巢激素升高或变化较大的时期(如青春期)增加。在本文中，我们提出了一个模型，说明卵巢激素的神经、生理和认知效应如何结合在一起，产生易受情感障碍影响的时间窗。我们认为，在月经周期的黄体期释放的高水平卵巢激素，特别是孕酮，可暂时改变大脑固有网络内部和之间的交流，进而导致应激反应增强，对消极经历的记忆增强，最终增加情感障碍的风险。我们首先回顾了卵巢激素在情感障碍性别差异中的作用的证据，然后提出我们的模型。接下来，我们总结了情感障碍与网络连接、应激反应和唤起事件的记忆之间的联系。然后我们研究了卵巢激素在这些领域中的作用，以说明在情感障碍中观察到的变化与大脑、身体和记忆的周期性变化之间的相似性。最后，我们考虑激素波动对临床治疗和神经激活、连接的性别差异的基础研究的影响。【应激反应：应激是由危险的或出乎意料的外界情况的变化所引起的一种情绪状态，是决策心理活动中可能产生的一种心理因素。应激时，内脏器官会发生一系列变化。大脑中枢接受外界刺激后，信息传至下丘脑，分泌促肾上激素释放因子(CRF)，然后又激发脑垂体分泌促肾上腺因子皮质激素，使身体处于充分动员的状态，心率、血压、体温、肌肉紧张度、代谢水平等都发生显著变化，从而增加机体活动力量，以应付紧急情况】研究表明，女性患情感障碍的比率可能高于男性，部分原因是卵巢激素的调节作用。这一假设主要基于两种不同的女性情感症状的时间模式。首先，情感障碍的性别差异在人的一生中不是恒定不变的，而是在青春期出现并在绝经后下降，因此女性情感障碍的高发率在生育期变得更加明显，生育期卵巢激素水平处于最高水平。卵巢激素水平变化最大的时期（如怀孕期间、怀孕后，以及绝经过渡期）也与更频繁的情感症状有关。第二，情感症状在月经周期中有所不同，黄体期的症状更为强烈和频繁，此时黄体激素水平处于高峰，雌激素水平适中；而在卵泡早期，当两种激素水平都较低时，情感症状较少发生。(关于整个月经周期激素水平的示意图见图1A)。患有抑郁症以及恐慌和焦虑症的女性在黄体中期至晚期出现更频繁的症状，此时卵巢激素从黄体中期的峰值开始快速下降。
图1：(A)在整个月经周期激素水平的背景下黄体中期脆弱窗口示意图。情感障碍的风险增加发生在排卵和下一次月经之间，这时黄体酮水平达到峰值，雌二醇水平处于中等水平。(B)卵巢激素对大脑、身体和记忆的影响，导致情感上的脆弱性增加。(i)黄体中期卵巢激素水平升高改变了突显网络和默认网络之间的连接。(ii)增加的网络连接促进更大的神经、激素和自主应激反应。(iii)增加的网络连通性也促进了负面体验的编码、巩固和检索。(iv)增强的应激反应使负性经历更容易唤起，进而促进情感记忆的增强。(v)负性事件的编码、巩固和检索增强会产生记忆扭曲，从而促进强烈的负性情感体验。通过观察患有抑郁症女性的激素变化，卵巢激素与情感症状相关的假设得到了支持。一些研究报告称，与对照组相比，抑郁症女性的黄体酮水平升高，雌激素水平降低，这表明较大的激素差异，特别是在黄体期，可能会促进抑郁情绪。有研究观察外源性应用卵巢激素效果，也支持激素假说。外源性孕酮增加了对负面刺激的神经反应，并改变了参与情绪调节的大脑网络的交流，导致一些人认为卵巢激素的激活作用是情感障碍性别差异的基础。此外，最近的两项大型流行病学调查表明，口服避孕药(可将雌二醇和孕酮受体与合成激素急性结合，但随着时间的推移会降低内源性激素水平)的使用与抑郁症和自杀风险的显著增加相关，尤其是在青少年中。值得注意的是，与雌激素/黄体酮联合治疗相比，单独使用孕激素避孕的风险更高。因此，卵巢激素水平的改变，特别是黄体中期孕酮水平的升高，似乎会促进与情感障碍相关的紧张、不愉快的情绪。我们假设，在黄体激素水平上，更高的情感症状频率可以解释为卵巢激素增强大脑网络之间的连接，生理应激反应和情感记忆。我们的易感模型的黄体窗口如图1所示。我们认为，在女性月经周期的黄体中期，高水平的卵巢激素会使大脑、身体和记忆发生变化，从而使消极的生活事件更有影响力和难忘，促进情感障碍。黄体中期雌激素、黄体酮及其代谢物水平与参与情感和记忆处理的大脑网络内部和网络之间的连接增强有关，促进了这些网络之间的交流(图1B，路径i)。这可以促进对压力的神经、激素和自主反应(路径ii)，增加觉醒对记忆的影响(路径iii)。此外，易化应激反应增强了对消极事件的记忆巩固(路径iv)。这导致记忆编码和提取偏向于高觉醒、不愉快的经历。总之，对消极事件的反应和记忆增强会促进强烈的负面情绪的体验(路径v)，增加情感障碍的患病率，直至黄体期结束，此时卵巢激素恢复到低水平。临床研究的证据表明，情感障碍患者的大脑网络间连接、应激反应性和负面记忆偏差增加，这与以下观点一致：即大脑、身体和记忆的这些变化会促进情感脆弱状态。我们在下一节中综述了这些研究，以说明它们与黄体中期观察到的变化的相似之处。几乎所有精神障碍疾病的一个共同特征是大脑固有网络的一致性丧失失调；通常在静息态时(即当一个人没有暴露于外部刺激时)可分离的网络显示出连接和信息传递的增加。其中的两个网络，默认网络和突显网络，都与情感体验和情感障碍有关。默认网络是多个大脑区域的集合，包括：楔前叶/后扣带皮层、内侧前额叶皮层、海马和外侧顶叶皮层(图2A)，其活动的增加与广泛的心理现象有关，包括记忆的编码和提取、情感加工。突显网络包括：中扣带皮层的前部(也称为背侧前扣带皮层)和背侧前岛叶(图2A)，并且也与多种心理现象相关联，包括焦虑、压力、情感和记忆。默认网络和突显网络在不同的大脑区域重叠，包括杏仁核和几个富人俱乐部中心节点，这可能是网络间信息交流的重要节点，它们对跨大脑网络的同步活动很重要。
图2：卵巢激素影响突显网络连接。
(A)默认网络(黄色)和突显(蓝色)网络。
(B)外源性孕激素增加杏仁核与内侧前额叶皮层之间的连接。
(C)外源性孕激素增加杏仁核和前扣带回之间的连接。
(D)口服避孕药治疗可增加前扣带回与楔前叶的连接。
(E)黄体期与卵泡期相比，与左侧杏仁核连接更强的区域，包括小脑、楔前叶(中间)和外侧前额皮质。
据报道，在情感障碍患者中，这些网络内部和网络之间的连通性都发生了改变。抑郁症患者默认网络的连接增加，尤其是在内侧前额叶皮层和其他节点之间的连接，以及前岛叶和突显网络的连接降低，这些可以预测症状严重程度。在创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)患者中，默认网络连接减少，突显网络节点(尤其是杏仁核和脑岛)之间的连接增加。默认网络与内部定向注意和自我参照加工有关，导致一些人认为抑郁症中更大的默认网络一致性代表了对内部世界的过度偏见（相对于外部世界），导致对外部目标的积极性下降。PTSD中突显网络节点之间的连接性增加被认为代表着过度警觉和对威胁的敏感性增加。多种形式的情感障碍与突显网络和默认网络之间的连接性改变有关，例如突显网络到默认网络前部的连接性降低，而到后部节点的连接性增加。对网络间连接的研究表明，抑郁症与突显网络和默认网络内前、后区域之间的不同连接模式相关。最近的一项荟萃分析观察到抑郁症患者的内侧前额叶皮层(默认网络中的一个前部节点)和多个突显网络节点之间的连通性降低。相比之下，抑郁时，默认网络的外侧和内侧后部区域，如后扣带皮层/楔前叶区域，都显示出与突显网络内节点的连接性增加。类似地，社交焦虑和PTSD都与杏仁核-内侧前额叶皮层连接性降低，以及突显网络与后扣带回/楔前叶之间连接性增加有关。与这些发现相一致的是，更强的网络间连接可以预测PTSD症状的严重程度。一种可能性是，默认网络的前部和后部网络间连接的差异，代表了与情感障碍相关的明显缺陷。内侧前额叶皮层和突显网络节点之间的连接性降低，被认为代表了情绪调节能力的降低。突显网络节点和后扣带回/楔前叶之间的超连接可能表明负性情感的自我关联性增加，并且与负面经历的记忆增强相关。与这一观点一致的是，突显网络和内侧后部默认网络间连接与抑郁反刍的增加相关。患有情感障碍的个体对压力的神经和生理反应也会发生改变。在观看令人不愉快的刺激时，例如表情愁眉苦脸的面孔和唤起消极情绪的场景，重度抑郁障碍的个体与健康对照组相比表现出更大的杏仁核响应，这暗示了更大的消极情绪唤醒。与这一观察结果一致，抑郁症和PTSD 也与心率变异性显著降低相关；心率变异性是一种同时受自主神经系统交感神经和副交感神经影响的度量，因此可以作为两者之间活动平衡的指标，其中交感神经活动越大，应激反应越大。变异性降低表明副交感神经对心脏的控制减弱，而交感神经系统的控制增强。此外，抑郁症的特征是皮质醇代谢的改变；抑郁症患者对心理压力表现出皮质醇反应增强和延长，同时皮质醇释放的负反馈受到抑制。在PTSD中也观察到类似的增强反应和反馈抑制。许多情感障碍都伴随着记忆的扭曲。抑郁症一直与消极记忆偏差有关，比如消极经历比积极经历更容易被记住。同样，在焦虑症患者中，暗示威胁的词汇比中性词汇更容易被记住。创伤的持久性和侵入性记忆是PTSD的标志，该疾病也与中性记忆功能的破坏有关。如果您对脑功能数据处理感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
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在我们的易感窗模型中，我们提出导致情感脆弱性增加的一连串事件始于黄体中期激素水平对网络间大脑连接的促进作用增加(图1B，路径i)。在本节中，我们讨论了支持这一假设的证据，即卵巢激素在月经周期中短暂地改变了默认网络和突显网络之间的连接，为应激反应和记忆的影响奠定了基础。卵巢激素可能直接或间接地影响大脑的连通性。雌激素和孕激素受体在全脑表达，包括默认网络和突显网络的多个节点。值得注意的是，雌激素受体在海马体中大量表达，而在下丘脑外的杏仁核中显示出最密集的孕酮受体表达。另外，孕酮效应可能是由孕酮代谢物异孕烯醇酮(GABA-A受体的正向调节因子)的作用所介导的。异孕烯醇酮水平的周期性变化与孕酮的模式相匹配，具有黄体中期峰值。异孕烯醇酮可以影响突显和默认网络内部和之间的连接，还与杏仁核活动和负面情绪的增加有关。卵巢激素和连接的相关研究表明，卵巢激素对多个固有脑网络有不同的影响，包括默认网络、突显和额顶叶控制网络。其中，大多数研究表明，卵巢激素的周期性变化可以改变大脑固有网络的信息交流。然而，有些人没有检测到对于连接的经期相关效应。在显示卵巢影响的研究中，这种影响因研究时的月经期和感兴趣的网络而异。此外，在比较多个月经周期的研究中，月经期的选择和这些月经期的具体定义似乎都会影响结果。此外，个体激素可能会以多种方式影响网络连接，这取决于特定月经期间激素环境的其他因素。对默认网络的多项研究表明，与卵泡早期相比，排卵前雌二醇水平的增加预示着默认网络节点之间的连接更强。然而，雌二醇只能预测排卵前更大的默认网络连接。它不会增强黄体期的连接性，对卵泡早期和雌激素较高的黄体期之间的默认网络连接性进行比较，发现黄体期的连接性可能增加或减少。在黄体期(而不是在卵泡期)，默认网络节点之间更强的连接反而与孕酮代谢物异孕烯醇酮水平的增加有关。最近对突显网络周期效应的研究也表明，在黄体期内，突显网络内和网络间的连接增加。前扣带回皮层和杏仁核都显示出相对于(低激素)卵泡期的广泛增加的连接性；最明显的是突显网络内的其他区域，例如腹侧纹状体和默认网络的后部中枢，例如楔前叶(图2E)。此外，孕酮代谢物异孕烯醇酮水平升高，在黄体中期达到峰值，预示着前扣带皮层(一个关键的突显网络节点)和默认网络的颞侧节点之间的交流更多。然而，其他研究报告了黄体期一些网络节点之间的连接降低，或黄体期对相关连接没有影响。这些不同的发现可以用网络定义的不同来解释。例如，Hjelmervik和他的同事报告了固有连接没有时期相关效应，而其他研究则观察到了周期差异，但是他们将搜索限制在额顶叶区域，排除了杏仁核、海马和纹状体等皮层下区域的连接。不同的发现也可能是由于不同的研究选择特定月经周期进行比较时的差异。黄体期的研究表明，与卵泡早期（此时雌二醇和孕酮水平都较低）相比，黄体期具有更大的突显网络间和网络内连接。相比之下，报告无影响的研究集中在卵泡期后期(第7-11天)和卵泡期中期(第5-10天)，在此期间，一些参与者的排卵前雌二醇水平可能已经开始激增。因此，相对于低激素水平，黄体中期的激素水平可能会产生更大的连接性，但雌二醇的升高似乎会削弱这种影响。此外，周期测量的不一致性也可以解释一些冲突的结果。许多比较周期阶段之间网络连接的研究完全依赖于自我报告；这种测量通常不够准确。其他研究在自我报告基础上，测量性腺激素水平或追踪排卵前促黄体激素激增，这都可以产生更可靠的估计。周期长度的可变性可能会使问题进一步复杂化。虽然在所有研究中，28天的平均周期长度是一致的，但实际上很少有女性报告月经周期是确切的28天。然而，很少有研究在分配周期阶段时对周期长度的个体差异进行了调整。没有这种调整，阶段分配可能不可靠或不精确。卵巢激素外源性应用的研究优势是可以避免周期测量和定义的困难，但是它们也有相应的挑战：在变化的激素环境下观察激素功能。尽管如此，这些研究的结果始终表明卵巢对大脑工作连接的影响。在低激素水平的卵泡早期阶段，外源性孕酮治疗可增加杏仁核外侧区域和多个突显网络、默认网络节点之间的连通性，包括扣带中部和内侧前额皮质(图2B，C)。孕激素介导的杏仁核-内侧前额叶皮质连接性的增加已经被假设为：促进对负面事件更大的反思性，事实上，这些区域之间更大的连接性与持续的负面想法有关。外源性雌二醇的注入也增加了杏仁核和内侧前额叶皮层之间的连接，表明雌激素在黄体中期也可以增加网络间连接。与这一观点一致的是，口服避孕药(包括外源性雌二醇和孕酮)增加了前扣带回(突显网络的一个关键节点)和楔前叶(默认网络的一个关键节点)之间的连通性(图2D)。因此，虽然标准化的周期测量和定义需要更精确的研究，但现有证据表明，与低激素水平的卵泡/月经早期相比，黄体中期突显网络的网络内和网络间连通性更高。在黄体中期释放的两种激素的外源性注入同样促进更大的突显网络-默认网络连接；这是在多种情感障碍研究中观察到的一种大脑状态。我们的易感窗口模型的一个关键假设是，在应激事件中，突显网络间连接增加，以及突显网络和默认网络节点的网络连接增加，导致神经、生理和内分泌反应的增强(图1B，路径ii)。与这一假设相一致的是，一些研究表明，生理和内分泌应激反应的测量与各种突显网络和默认网络节点之间的连通性呈正相关。在生理水平上，杏仁核和前扣带回与脑干、丘脑和前额叶区域的连接性正性预测心率变异性，而心率变异性是自主神经系统功能的标志。在激素水平上，突显网络内的连通性以及杏仁核和海马体之间的连通性，与皮质醇反应的大小有关。因此，正如我们的假设所预测的那样，上述大脑网络连接的周期性变化可能会导致应激反应的周期性变化。高水平的卵巢激素，特别是孕酮，会增加杏仁核对负性刺激的反应，这与在情感障碍中观察到的应激反应增加相似。在黄体期，当孕酮水平升高时，杏仁核通常对应激反应更强，与孕酮水平较低的卵泡期相比，杏仁核对负性面孔和场景产生更大的反应(图3A)。在黄体中期水平外源性应用该激素也会增加杏仁核的反应性。相对于卵泡晚期雌激素激增，在黄体期晚期，背侧杏仁核的灰质体积增加，这种增加预示着应激敏感性，表明应激反应的周期效应与解剖结构的改变有关。
(A)在黄体期和卵泡期，杏仁核信号对负性图像的增强。(B)在卵泡早期(EF)、卵泡晚期(LF)和黄体中期(ML)，皮质醇对寒冷加压应激的反应。ML中的皮质醇反应显著升高。(C)卵泡期和黄体期镜像追踪(MT)和心算(MA)任务前后高频和低频心率变异性的比率。黄体期的LF/HF比值明显更高。(D - F)卵泡期女性和黄体期女性在冷加压应激下的(D)去甲肾上腺素反应。卵泡后期雌激素升高与杏仁核，及其他与卵泡早期（低激素）相关情感区域的反应降低有关，表明雌激素可以对抗孕酮的作用，降低应激反应。黄体中期卵巢激素水平也会产生一种促进性生理反应状态，产生一种与神经应激反应相似的模式。在黄体期，交感神经系统活动的多个标志物，包括心率、低频心率变异性和肌交感神经活动都相对于卵泡期增加，表明应激时生理反应更大。类似地，在黄体期，高频心率变异性降低，表明镇静性副交感神经活动减少，这在以往的抑郁症研究中观察到。更大的黄体应激反应，内分泌应激反应也在黄体中期得到促进，这进一步支持了我们的假设。相对于卵泡期，在黄体期，社交和身体应激期间去甲肾上腺素能和皮质醇反应更容易发生。这些生理和内分泌变化伴随着黄体中期应激时主观焦虑和抑郁的增加。综上所述，这些发现表明，在应激期间，卵巢黄体激素水平会增强神经、生理和激素反应，产生了类似于情感障碍中发现的应激反应变化，可能是通过卵巢影响网络连接。我们的模型预测，网络间连接的增加和生理应激反应的增强有助于促进对悲伤或应激事件的记忆(图1B，路径iii和iv)。与这些假设一致的是，多项研究表明，女性在黄体中期（此时孕酮水平达到峰值）对负面的、令人不愉快的东西有更好的记忆。与卵泡期相比，女性在黄体期对负性物质的记忆比中性物质有更大的增强，并且编码期负性物质记忆与孕酮水平呈正相关。这种记忆增强超出了有意提取的范围，因为在黄体期(相对于卵泡)编码的负性物质也更有可能产生自发的侵入性记忆。黄体期负性物质记忆增强可能是应激时释放的激素对记忆产生周期性影响；编码时的皮质醇水平仅在黄体中期对记忆有正向预测作用，而在卵泡早期和晚期则有负相关或不相关。正如我们在模型中假设的那样(图1B，路径iii)，负性物质记忆的周期变化可能是由网络连通性和应激反应的周期变化介导的。突显网络和默认网络节点之间的交流与唤起刺激的记忆改善有关。它们也可能是应激过程中促激素反应的结果(图1B，路径iv)，因为编码后皮质醇和肾上腺素水平的升高与记忆增强有关，特别是对于唤起性物质的记忆。在本文中，我们概述了支持以下假说的证据，即在月经周期的中期，女性可能会经历一个对负面事件比较脆弱的时间窗口，因此经历这些事件时表现得更强烈，对身体产生更大的影响，并且更容易编码和检索。脑成像研究的证据表明，当卵巢激素处于黄体中期水平时，参与情感和记忆处理的两个内在大脑网络，突显网络和默认网络，会更好地连接。与此同时，对压力的神经、内分泌和生理反应也会增加。网络间连接和应激反应的增加都会增强对不愉快东西的记忆，使消极的生活事件更容易回忆起来，促进消极的情感体验，并可能使女性容易产生更持久的情绪障碍。这些在连通性、应激反应和记忆方面的变化与在情感障碍研究中观察到的变化相似。本文汇总的研究结果表明，急性使用外源性卵巢激素和在一个周期内使用口服避孕药都会对脑网络连接和反应性产生影响，这和在情感障碍中观察到的相似。这表明使用激素避孕的女性更容易出现情感症状。然而，长期使用避孕药会如何影响大脑网络连接、应激反应和记忆尚不清楚，因为(据我们所知)没有研究直接比较短期和长期影响。合成激素的使用往往会显著减少内源性激素的分泌，这可能会减轻内源性相关的脆弱性，但外源性激素暴露，如服用合成激素，通常也会增加情感障碍的风险，因此在缺乏直接证据的情况下，总体效果难以预测。不同类型的口服避孕药可能使这一情况进一步复杂化，因为雄激素避孕药似乎促进了抑郁症相关的连接模式，而非雄激素药物没有这种效果。迫切需要进一步的研究，来评估使用避孕药对固有网络连通性的长期影响。即使有这些悬而未决的问题，现有的证据仍然表明，卵巢激素水平的急性升高倾向于促进与记忆和情绪症状相关的大脑和身体状态，这些症状与情感障碍中观察到的症状类似。因此，对于患有情感障碍或有情感障碍风险的女性，应谨慎考虑开始或停止使用口服避孕药。基于此，我们认为需要更关切青春期女孩，激素状态的变化可能会使她们变得特别脆弱，尤其是最近的证据表明这一人群的抑郁症发生率可能接近四分之一。此外，对于患有情感障碍或有患情感障碍风险的女性，应慎重考虑使用可能影响激素周期的药物。抗抑郁药可以改变周期长度，并可能影响绝经期的开始年龄，这表明一些治疗结果的变化可能与抗抑郁药对卵巢功能的影响有关。更广泛地说，抑郁症的药物治疗可能受益于对月经周期的改善，因为大脑状态可能在周期过程中波动。因此，对于自然周期的女性来说，根据女性个体激素状况量身定制剂量和治疗方案可能是有益的。脆弱时间窗模型表明，女性大脑存在动态的、随时间变化的结构和功能变化，这有助于理解先前关于大脑性别差异及其与情感障碍关系的研究。在出现负面刺激时，神经反应的性别差异，以及大脑网络连接的性别差异，特别是涉及情感处理的区域之间的差异，经常被认为是女性情感障碍发生率更高的潜在解释。然而，有相互矛盾的结果。月经周期中网络结构和功能的周期性变化可以为这些不同的发现提供解释。可以想象，在女性月经周期的一个阶段，与男性相比，网络结构和功能的某些方面在某个方向上有所不同，而在另一个阶段，这种差异在相反的方向上(或变得无关紧要)。因此，性别差异比较的结果可能取决于被研究女性的激素状况。此外，由于在周期的特定阶段抽样的妇女人数较多，有些研究可能比其他研究更容易受到短暂性差异的影响；当研究使用小样本时尤其如此。更普遍地说，我们认为试图在单个时间点评估男性和女性大脑之间的差异可能在概念上是错误的。在网络连接和功能方面，没有典型的女性大脑。相反，女性的神经性别二型性是时间动态的。考虑到睾酮对神经的影响，这种时间依赖性的变化也可能出现在男性身上，尽管时间较短且不可预测。因此，未来关于大脑性别差异的研究应该考虑女性的周期和卵巢状态，最好是在不同的月经阶段分别比较男性和女性。更普遍地说，激素驱动的大脑网络连接和活动的周期性变化可能造成了大脑和行为研究中不受控制的差异。正如周期变异性可能会使大脑结构和功能的性别差异分析产生偏差一样，它也可能是包括育龄妇女在内的任何研究中的潜在噪声源，尤其是在样本量较小的研究中。在低唤醒情况下，周期对记忆的影响也有报道，表明不考虑月经周期的记忆研究也可能反映不受控制的激素影响。类似地，虽然这一讨论主要集中在突显网络和默认网络上，但大脑中的其他节点也对卵巢激素敏感，并显示出对大脑连接的周期性激素效应。事实上，即使在被认为对卵巢激素没有反应的网络中，周期效应也可能通过雌激素的血管舒张作用改变整个大脑的BOLD(血氧水平依赖)反应，从而影响神经影像学研究。因此，关注女性参与者的激素状况可以提高多个研究领域的准确性，提高科学发现的鲁棒性和可重复性。本文汇总了激素周期性、大脑固有网络连接（主要是突显网络和默认网络）、情感障碍三者之间的关系。提出月经周期中情感脆弱的时间窗口模型：情感障碍的风险增加发生在排卵和下一次月经之间，这时黄体酮水平达到峰值，黄体中期卵巢激素水平升高改变了大脑突显网络和默认网络之间的连接，增加的网络连接促进更大的神经、激素和自主应激反应，同时增加的网络连接也促进了负面事件的编码、巩固和检索。应激反应增加使负性经历更容易唤起，负性事件的编码、巩固和检索增强会产生记忆扭曲，从而促进强烈的负性情感体验。总体来看，本文提出的脆弱性窗口模型可能为预防和治疗提供新的选择，为大脑性别差异研究和更广泛的神经成像提供新解释。
