指南（共识）解读 | 《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》解读
通信作者：赵玉沛院士
吴文铭教授
陈洁教授
【引用本文】吴文铭，陈 洁，赵玉沛. 《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》解读[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(6):653-656,667.
《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》解读
吴文铭1，陈 洁2，赵玉沛1
中国实用外科杂志,2021,41(6):653-656,667
胰腺神经内分泌肿瘤的临床决策路径复杂、诊疗难度较大，病人管理依赖多学科协调参与。为此，中华医学会外科学分会胰腺外科学组联合多领域专家，基于循证医学证据及我国现阶段医疗特点，联合制定了《中国胰腺神经内分泌肿瘤诊疗指南（2020）》，以进一步改进中国胰腺神经内分泌肿瘤病人的诊疗流程。该指南的推荐多基于临床证据充分、专家共识度高的观点。在学习现有指南的同时，应积极开展针对胰腺神经内分泌肿瘤的临床和基础研究，共同推动疾病标准化诊疗体系的建立。
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No.2017-I2M-1-001）
作者单位：1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院基本外科 疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京100730；2中山大学附属第一医院消化内科，广东广州 510080
通信作者：赵玉沛，E-mail：zhao8028@263.net
本文将针对pNEN诊疗过程中的重点及难点问题进行解读，在进一步阐释指南相关推荐的基础上，对争议问题进行深入探讨；同时，将根据国内外相关领域的最新研究进展，对指南相关推荐进行补充和拓展，为广大医师临床实践提供更多参考。
1 pNEN的定义及诊断
明确pNEN的定义是提高对其诊断、治疗能力的前提。历史上对此类肿瘤的命名曾包括“类癌（carcinoid）”、“APUD瘤（amine precursor uptake and decarboxylation tumor）”、“胰岛细胞瘤（pancreatic islet cell tumor，ICT）”、“内分泌瘤/内分泌癌（endocrine tumor/endocrine carcinoma）”等。目前，学界将此类原发于胰腺、具有特征性神经内分泌分化、表达神经内分泌标记物的肿瘤统一命名为“胰腺神经内分泌肿瘤”，并主要根据其分化和增殖程度分为“神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，pNET，亦可简写为PanNET）”、“神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，pNEC，亦可简写为PanNEC）”和“混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）”。此外，还可从肿瘤分泌功能和病人激素相关症状的角度将此类肿瘤分为“功能性肿瘤”和“无功能性肿瘤”；从肿瘤的遗传特点角度分为“散发性肿瘤”和“遗传相关性肿瘤”。 准确的病理学诊断是pNEN临床决策的基石。本版指南推荐采用2019年世界卫生组织（WHO）相关标准对pNEN进行分类和分级。近10年来，WHO对pNEN的分类及分级标准进行了诸多修改，其中最重要的改变主要集中于以下几方面：（1）根据肿瘤细胞的分化程度进行肿瘤分类（包括神经内分泌瘤、神经内分泌癌）。（2）根据肿瘤细胞的增殖程度进行肿瘤分级（包括G1、G2、G3级）。（3）自2017年起，将分化较好但增殖活跃的一类肿瘤从pNEC中分离，单独定义为高级别神经内分泌瘤（G3级pNET），对pNEC不再进行分级。（4）进一步探索与“非神经内分泌肿瘤成分”共存的少见神经内分泌肿瘤，即MiNEN。
pNEN的诊断在实际临床工作中仍存在诸多难点：（1）部分G3级pNET与pNEC的鉴别诊断存在较大难度。2019年WHO标准对G3级pNET的增殖活性未设上限，二者的鉴别主要由肿瘤细胞的分化程度决定，并以TP53、RB1、ATRX和DAXX的染色结果作为辅助［1］。由于病理学诊断决定了病人后续的治疗路径，故对难以鉴别的病例建议进行院际病理会诊。（2）提倡更加积极地进行多次活检、多点活检。由于pNEN具有很强的时间及空间异质性，对多发、复发、转移性、多线治疗进展、病理学诊断与临床表现不符的肿瘤，推荐在18F-FDG PET-CT和68Ga-SSA PET-CT双扫描影像指导下重复活检并重新进行病理学诊断，及时调整治疗策略。（3）加深对少见类型神经内分泌肿瘤（MiNEN）的认识和理解。此类神经内分泌肿瘤以同时包含“胰腺导管腺癌/腺泡细胞癌”和“神经内分泌癌/神经内分泌瘤”为特点，其诊断须满足“每种肿瘤成分占比至少达到30%”的要求，肿瘤组织散在表达神经内分泌标记物无法构成该诊断。此外，由于MiNEN相对罕见且病人预后普遍较差，目前常倾向于依照恶性程度较高的成分进行治疗［2-3］。（4）对临床表现符合遗传相关性pNEN的病人，应根据疑诊的遗传综合征有针对性地制定基因检测策略［4］。对基因检测结果阴性的典型病人，须充分考虑到突变位点存在于目标基因调节区、目标基因存在片段或全部缺失、以及由其他基因突变导致致病性的可能［例如除MEN1外，CDKN1B、CDC73、CaSR、AIP等基因亦与MEN1的发病机制相关］，必要时可扩大基因检测的范围和深度。对于基因检测结果阳性的典型病人，还应为病人提供遗传咨询，并结合临床实际情况对病人的一级亲属进行相应的临床及基因筛查。
2 微小pNET的手术治疗
随着影像诊断技术的进步，微小pNET的检出率在过去的20余年中增加了7.1倍［5］。在综合考虑了微小pNET的生物学行为、手术治疗的风险获益比和卫生经济学效益后，指南推荐对部分微小pNET可进行积极的影像学随访。 在临床实践中，对于微小pNET手术治疗及密切随访指征的把握还须注意以下问题：（1）指南对微小pNET手术治疗的讨论仅限于中低级别无功能性pNET，高级别或功能性pNEN的手术指征与肿瘤直径无关。（2）目前多数指南对微小pNET的定义为“肿瘤最大径≤2 cm”，这一界值的确定主要来自对肿瘤直径和肿瘤侵袭转移、病人预后的相关性分析，分类的实践性大于科学性，且有许多同类研究结果提出了其他临界值［6-8］，故临床中不应过度坚守“2 cm标准”。（3）微小pNET亦存在相当程度的恶性潜能，其淋巴结转移发生率可达9%～26%，周围组织侵袭率可达18%，肝转移发生率可达15%［9-12］；而除肿瘤直径外，pNET恶性潜能的大小也与肿瘤的分级相关［13］。因此，对肿瘤直径1~2 cm的G2级pNET病人的监测应更加谨慎，影像学随访通常更适用于直径＜2 cm的G1级pNET和直径＜1 cm的G2级pNET［14］。（4）微小pNET影像学随访的安全性常取决于病人的依从性，而随访的远期安全性仍有待进一步研究。相关研究结果提示，约有14%的随访病人最终接受手术治疗，而其中40%是由于随访期内肿瘤生长所致［15］。同时，目前多数回顾性研究的随访期为2~4年，但此类病人的最低随访年限和频率尚无定论，临床中应充分考虑到长时间随访对病人带来的心理负担。（5）对特定部位的微小pNET，需要在初诊时考虑到肿瘤进展对手术风险和难度的影响。对邻近主胰管、胆管、血管的肿瘤，仍提倡早期行手术治疗；对预计需要进行胰十二指肠切除术的病人，应综合考虑手术对病人生活质量的影响，以及病人对手术的耐受程度随着年龄增长而下降的现实。
3 pNET的淋巴结清扫策略
目前，多数回顾性研究结果均认为淋巴结转移是pNET术后复发及病人远期不良预后的危险因素。因此，除无恶性表现的胰岛素瘤外，指南推荐对其他所有pNET均进行淋巴结清扫（或采样）。在临床实践过程中，pNET的淋巴结清扫还应注意以下问题。 3.1 淋巴结清扫的最低数量要求 目前，学术界对pNET淋巴结清扫的最低数量尚存争议；此外，美国癌症联合委员会（AJCC）及欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）提出的pNET疾病分期标准中，对淋巴结的分期亦仅考虑了肿瘤转移的有无，而不涉及转移性淋巴结的数量。但随着手术技术和治疗理念的进步，pNET的淋巴结清扫数量已得到大幅提升［16］。对此，许多学者在现有分期系统的基础上提出了细化pNET淋巴结分期的改良预后分层系统［N0：无区域淋巴结转移，N1：1~3枚（或1~2枚）区域淋巴结转移，N2：≥4枚（或≥3枚）淋巴结转移］［17-18］。同时，也有学者认为过少的淋巴结清扫数量（＜7枚或＜12枚）可能削弱淋巴结转移情况对病人预后的判断价值［9，19］。总体而言，充分的淋巴结清扫有助于加深对疾病的认识，以及制定更合理的术后分层治疗计划，也是pNET外科治疗领域的趋势。因此，本版指南虽未对pNET淋巴结最低清扫数量提出要求，但推荐参考胰腺癌的相关手术标准进行临床实践。
3.2 微小pNET淋巴结清扫的方式及必要性 现阶段对该问题的争议主要集中于无淋巴结转移证据的中低级别无功能性微小pNET，指南推荐对此类肿瘤应至少行淋巴结采样。由于淋巴结的清扫数量通常与手术方式相关（胰十二指肠切除术＞远端胰腺切除术＞肿瘤局部切除术），故对G1、G2级微小pNET单独进行淋巴结清扫确实存在一定实践难度［9］。对此，有学者建议对胰头部肿瘤进行No.8（肝总动脉周围）、No.14（肠系膜上动脉周围）、No.17（胰头前方）淋巴结活检，对胰体尾部肿瘤进行No.8、No.9（腹腔干周围）、No.11（脾动脉周围）、No.18（胰腺下缘）淋巴结活检，并根据术中冰冻切片病理学检查结果决定是否行更广泛的淋巴结清扫［20］。此外，也有学者建议对胰头、钩突部或增殖活跃（Ki-67＞3%）的肿瘤直接行区域淋巴结清扫［9］，但考虑到增殖指数的确定依赖于术前活检，而微小pNET的术前活检率较低，故其实际指导价值可能稍显不足。最后，由于多数功能性pNET均具有较高的恶性潜能，故对微小功能性pNET（非转移性胰岛素瘤除外）仍提倡进行淋巴结清扫。
4 生长抑素类似物（受体）相关诊疗方法的应用
生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）在pNET中具有较广泛的表达，也是相关诊断、治疗方法应用的理论基础。从受体表达丰度及其与生长抑素结合活性的角度，SSTR-2、SSTR-5亚型在pNET的实际诊疗中具有更大的意义；其中，针对SSTR-2的免疫组化检查在病理学诊断中的应用更加广泛，也被指南列为病理学诊断的选作项目。 生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）是pNET诊断中最重要的功能学显像方法，其敏感度主要取决于不同SSTR亚型在肿瘤中的表达差异、所应用的分子探针对特定SSTR亚型的结合能力以及具体的成像方法等。由于SSTR的表达丰度常与肿瘤细胞增殖活性呈反比，故SRI多适用于中低级别pNET及部分增殖活性较低的G3级pNET［21］；而胰岛素瘤中SSTR2的表达丰度较低，故生长抑素类分子探针对胰岛素瘤的诊断敏感度也较低。通常情况下，病人的SRI结果与SSTR免疫组化染色结果呈正相关，但活体组织病理学检查存在取样局限性、通常只检测SSTR-2，而SRI也存在一定灵敏度限制，故二者在临床中可能出现不一致的情况。总体而言，由于SRI更能够更加全面地反映肿瘤整体表达生长抑素受体的情况，因此，SRI阳性的临床意义大于SSTR免疫组化阳性，这可能也是CLARINET［22］、NETTER-1［23］等研究仅将SRI阳性作为入组条件的原因之一。对活体组织病理学检查SSTR-2及SSTR-5均阴性的pNET病人，应在使用生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）前完善SRI检查或再次活检并重复免疫组化检查（后者适用于尚未开展SRI的医疗中心），避免盲目用药。肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）是以肿瘤生长抑素受体表达为基础的内放疗疗法，其应用同样应以SRI结果为参考［24］。虽然国际多项研究结果已提示了PRRT对pNET的治疗效果，但由于我国尚无成熟的PRRT技术，故指南未对其进行明确推荐。
SSA较低的毒副反应使得多数指南均将其作为中低级别pNET的优选治疗方案。为最大限度地保证疗效，本指南在主要参考CLARINET研究的入组标准后，对SSA的应用场景进行了相对严格的限制。但在临床实践中，仍可在部分特殊情况下适当拓宽SSA的使用范围。（1）对于符合指南其他要求（特别是SRI阳性）但Ki-67≥10%的G2级pNET病人，可在提高病人随访频率的前提下进行SSA治疗，其疗效已得到部分研究的认可［25］。（2）对G3级pNET，原则上仍不提倡以SSA作为一线治疗方案，其原因在于SSTR在该类肿瘤中相对较低的表达率，以及SSA相对较弱的抗肿瘤增殖作用。虽然新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将SSA的应用范围拓展至Ki-67＜55%的pNET，但由于G3级pNET的诊断概念相对较新、相关临床试验有限，目前该推荐本身并无高级别循证医学证据的支持，故临床中不应盲目跟从。对SRI强阳性、肿瘤进展缓慢、肿瘤负荷较低、不能耐受化疗及靶向治疗的Ki-67指数偏低的G3级pNET病人，SSA或许有望成为候选治疗方案，但其有效性仍待验证。（3）尽管肿瘤负荷常与SSA的疗效呈反比，但也有指南推荐对初诊时肿瘤负荷较高但未接受过SSA治疗的病人尝试该治疗［26］；同时，对SSA治疗后期出现疾病进展的中低级别pNET病人，可以通过增加SSA剂量的方式改善疗效，即作为二线方案［27］；此外，对部分肿瘤负荷较大、生长较快的G1/G2级pNET，可在病人接受化疗后尝试将SSA作为维持治疗。以上部分观点是对指南中SSA应用场景的延伸，其目的是以SSA较低的不良反应率尽可能获得最大限度的疗效，但部分观点的临床有效性仍有待进一步检验。
5 pNET的辅助治疗、转化治疗及新辅助治疗
考虑到G1、G2级pNET相对良好的生物学行为，目前尚无指南推荐对接受根治性手术的此类病人进行术后辅助治疗。但部分G2级pNET仍有较高的异质性及恶性潜能，对合并淋巴结转移、周围组织侵犯、甚至远处转移（常指合并Ⅰ型肝转移并行原发灶及转移灶根治性切除）的G2级pNET，其术后辅助治疗可能存在一定潜在价值。我国一项回顾性研究提示，SSA可能改善部分G2级pNET病人的术后无病生存期［28］。值得注意的是，该研究中SSA治疗组病人具有更高的肝转移发生率及胰周侵犯率，因而研究结论从侧面支持了“根据危险因素进行术后分层治疗”的观点，但术后辅助治疗对局限期G2级pNET病人预后的实际改善效果仍有待更多临床研究的证实。 鉴于缺乏足够的循证医学证据，指南对进展期pNET的转化治疗未进行明确推荐。但手术在pNET的治疗中具有不可替代的重要作用，且至少对中低级别pNET而言，疾病的局部进展及远处转移通常不被认为是手术的绝对禁忌；此外，部分小规模回顾性研究及高质量综述亦提示了转化治疗策略的价值和有效性［29］。总体上，临床中应对进展期中低级别pNET的转化治疗保持谨慎乐观的态度；对手术切除难度较高的病例，应充分利用全身综合治疗手段为手术提供条件。就具体临床实践而言，由于转化治疗以实现肿瘤降期、提高手术切除率为核心目标，因此，在方案选择时应更多地考虑化疗、靶向治疗乃至PRRT治疗；SSA的客观缓解率较低，通常不被认为是转化治疗的优选方案。手术对进展期高级别pNET的价值存在较大争议，而转化治疗能否改善此类病人的治疗效果亦有待临床研究的证实。
类似地，指南对局限期pNET病人是否应进行术前新辅助治疗亦未做明确推荐。目前多数学者认为，局限期中低级别pNET应直接行手术治疗而无须行术前新辅助治疗。但对生物学行为较差（如增殖指数较高、短期进展较快等）的局限期G3级pNET，已有国外指南将术前新辅助治疗纳入推荐［26］，并在方案上提倡选择新辅助化疗。
6 结语
从近10年国际相关标准、指南的大幅修订即可看出，学术界对pNEN的认识、了解仍处于不断完善的过程中。本指南的推荐多基于临床证据充分、专家共识度高的观点。对于领域内的前沿观点，临床医师应在广泛参考的同时保持谨慎的态度，避免盲从。希望我国学者能在学习现有指南的同时，积极开展针对pNEN的临床和基础研究，共同推动疾病标准化诊疗体系的建立，为中国pNEN病人谋求更大的福祉。
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（2021-05-17收稿）