二甲双胍在甲状腺癌防治中的作用
引 言
作为最广泛使用的抗糖尿病药物，二甲双胍早已被多个指南推荐作为2型糖尿病（T2DM）治疗的一线选择。10余年前，有学者偶然发现二甲双胍治疗可影响患者甲状腺功能，之后陆续发现二甲双胍可以缩小甲状腺肿体积、减少甲状腺结节的发生。最近数年多项人群和临床研究进一步证实，二甲双胍可以减少甲状腺癌风险，甚至影响甲状腺癌的预后。与此同时，不少基础研究也探讨了二甲双胍的抗肿瘤效应。这说明，二甲双胍在甲状腺癌的防治中可能具有一定的作用，值得临床医师关注。
二甲双胍与甲状腺癌相关的临床证据
临床研究表明，二甲双胍者可使糖尿病患者甲状腺癌患病率降低，并且二甲双胍还可改善胰岛素抵抗（IR）指数，降低促甲状腺激素（TSH）水平，缩小甲状腺肿瘤体积，提高甲状腺癌治疗的完全缓解率和无进展生存期。动物实验同样证实，不同剂量的二甲双胍均可显著缩小甲状腺癌癌灶体积，抑制肿瘤细胞生长。并且对于罹患分化型甲状腺癌，合并糖尿病且已发生颈部淋巴结转移者，服用二甲双胍可以降低复发率，延长无病生存期。
图1 AMPK在疾病中的角色：肿瘤
二甲双胍与甲状腺肿瘤术后TSH抑制治疗
1，二甲双胍与TSH水平
临床研究发现，二甲双胍对于甲减和亚临床甲减患者有TSH抑制作用，且对血清甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平没有影响。而对于甲状腺功能正常患者，二甲双胍则没有影响。
二甲双胍影响甲减患者甲状腺功能的机制尚未明确，有学者们推测二甲双胍通过改变甲状腺激素受体的亲和力和（或）数量，增强中枢多巴胺能神经兴奋性或诱导TSH受体激活，从而增强垂体中甲状腺激素的作用。亦有学者认为，二甲双胍能够降低TSH，可能通过诱导AMP活化蛋白激酶（AMPK），调控多种细胞功能和能量代谢。尽管二甲双胍在外周激活AMPK，但在下丘脑内却可抑制AMPK活性，可能影响了T3对下丘脑的作用，进而减少TSH的分泌。另外，二甲双胍可能通过改善IR来影响TSH的水平，但对此不同研究之间的结论并不一致。
2，二甲双胍与甲状腺癌术后TSH抑制
二甲双胍对TSH的抑制作用，提示其可能在甲状腺癌患者术后TSH的抑制治疗中发挥一定作用。有学者开展了一项前瞻性、单盲、随机对照试验，证实了二甲双胍有助于减少分化型甲状腺癌患者进行TSH抑制的左甲状腺素剂量。目前，尚未清楚二甲双胍对糖尿病患者与非糖尿病患者 TSH水平的作用是否有差异，及该差异是否影响二甲双胍对TSH的作用。
二甲双胍抗甲状腺癌的分子机制
1，二甲双胍与TSH水平
作为T2DM的主要病理生理改变，IR可能与甲状腺结节及肿瘤生长有关。IR者甲状腺良、恶性结节发生率均增加，IR可能是分化型甲状腺癌的重要危险因素之一。
胰岛素作为生长因子，可能与TSH一起刺激甲状腺细胞增殖，并可能参与甲状腺癌的发生和进展。胰岛素有类似生长因子功能，通过上调肝脏生长因子受体及减少胰岛素样生长因子结合蛋白-1/-2，引起胰岛素样生长因子（IGF）-1水平升高，后者通过下游信号途径，包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B和Ras/Raf/丝裂原活化蛋白激酶，发挥促进癌细胞增殖，减少癌细胞凋亡的作用。因此，胰岛素/IGF-1信号通路可能与甲状腺形态学异常的发病机制相关，参与了TSH介导的甲状腺细胞增殖。对IR者，二甲双胍可以提高胰岛素的生物学作用，改善胰岛素敏感组织的代谢，增加胰岛素介导的葡萄糖利用，刺激胰岛素和酪氨酸激酶对血管平滑肌细胞IGF-1受体的作用，降低血脂水平，恢复胰岛素分泌。因此，二甲双胍可能通过改善IR，切断胰岛素/IGF-1信号通路，减少甲状腺结节内血管形成，从而抑制甲状腺癌的发生和发展。
2，TSH
TSH是甲状腺滤泡上皮细胞生长和分化的主要调控激素，在结节形成中起重要作用。在各种甲状腺滤泡上皮细胞培养体系和不同甲状腺癌细胞类型的原代培养中，TSH通过cAMP通路，与其他如胰岛素或IGF-1等生长因子相互作用，单独或联合对甲状腺滤泡细胞具有促增殖作用。
3，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、AMPK通路等肿瘤细胞增殖的相关信号通路
既往研究表明，二甲双胍通过mTOR信号通路抑制甲状腺癌细胞增殖、转移和上皮间充质转化。还可激活AMPK，抑制p70S6K/PS6信号通路。
我们也发现，通过作用于胰岛素/IGF以及AMPK/mTOR信号通路，二甲双胍可拮抗胰岛素的促增殖作用，与阿霉素有明显协同作用，可降低阿霉素的耐药性，不仅可以抑制分化型、未分化型甲状腺癌细胞的增殖，而且对甲状腺肿瘤干细胞的克隆形成率也有减少作用。后续的研究表明，二甲双胍可以增强索拉非尼的的抑肿瘤生长作用，阻断未分化癌细胞周期进程和诱导细胞凋亡。笔者最新的研究表明，在不同类型的甲状腺癌细胞及其突变体中，AMPK的异常活化与mTOR信号通路抑制及其诱导的抗癌细胞增殖的关系并不一致，可能并非所有的癌症类型或其亚型对二甲双胍的治疗都产生同样的效应。
图2 AMPK激活剂：二甲双胍在2型糖尿病治疗的应用史
总结
（1）二甲双胍具有降低TSH作用，能够降低糖尿病患者甲状腺癌的患病率，减小结节体积，抑制甲状腺癌的生长，提高甲状腺癌完全缓解的可能性，延长无进展生存期。
（2）二甲双胍可以抑制甲状腺滤泡上皮细胞和不同类型的甲状腺癌细胞的生长，降低癌细胞的耐药性，协同增强化学治疗药物的药效。
（3）二甲双胍抗甲状腺癌的分子机制包括抑制AMPK、IGF、mTOR等肿瘤细胞增殖的相关信号通路、抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡、抑制甲状腺癌干细胞等。
作者：王晓玮
江苏省中西医结合医院内分泌科
责编：陈莹
南京中医药大学附属中西医结合医院
参考文献：
[1] 孟祥慧, 徐书杭, 陈国芳, 等. 二甲双胍在甲状腺癌防治中的作用[J]. 国际内分泌代谢杂志, 2018, 38(04): 237-241.
[2] Fontes R, Teixeira Pde F, Vaisman M. Screening of Undiagnosed Hypothyroidism in Elderly Persons with Diabetes according to Age-Specific Reference Intervals for Serum Thyroid Stimulating Hormone and the Impact of Antidiabetes Drugs. J Diabetes Res. 2016; 2016: 1417408.
[3] Casteràs A, Zafon C, Ciudin A, et al. Are levothyroxine requirements lower in thyroidectomized diabetic patients on metformin treatment? Thyroid. 2013; 23(12): 1510-1513.
本文转载自：甲状腺蓝地
本内容仅供医疗专业人士阅读