【中枢神经系统免疫】自身免疫性脑炎抗体分类浅述
自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的针对中枢神经系统抗原产生免疫反应所导致的脑炎。随着对该疾病诊断和治疗认识上的不断加深以及对规范化诊治的迫切需求，近年来国内对自身免疫性脑炎的研究进展十分迅速，自身抗体已被发现许多种，本文就自身免疫性脑炎相关抗体的相关分类研究作一综述。
自身免疫性脑炎概述及抗体检测方法
自身免疫性脑炎（AE）是一种非感染性、与中枢神经系统抗体相关的一种脑部疾病。自身免疫性脑炎主要表现为精神行为异常、认知功能障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、语言功能障碍、运动障碍、不自主运动、自主神经功能障碍以及不同程度的意识障碍等。辅助检查脑脊液有核细胞可以正常或增多，脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体阳性。头颅MRI可见边缘系统有异常信号。脑电图可见癫痫样放电、弥漫性多灶性分布的慢波节律。
目前AE抗体的检测最常见的方法是免疫印迹法和间接免疫荧光法（IFA），这些方法根据作用的底物不同又分为基于细胞底物的实验（CBA）和基于组织底物的实验（TBA）。
自身免疫性脑炎抗体的分类
AE有许多分类方法，2016年国外神经科专家联合在Lancet Neurology上发表的关于AE的临床诊断标准将AE分为6种类型。我国中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》将AE类型分为三种。根据影像学表现AE可分成边缘叶型、边缘叶以外型，混合型和无变化型。本文章参考相关文献针对自身免疫性脑炎抗体将AE抗体分为抗细胞内抗原抗体和抗细胞表面抗原抗体两大类，并对其相关脑炎临床表现做简单介绍。
2.1 抗细胞内相关抗原抗体
2.1.1 抗Hu（ANNA-1）抗体 抗Hu抗体在鞘内合成，故于脑脊液中含量丰富。抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病（PNS）患者可出现自主神经、感觉纤维及运动纤维受累的症状体征，可合并不同程度的多系统损害。约80%的抗Hu抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者在随访4y时间内诊断小细胞肺癌。
2.1.2 抗Ri（ANNA-2）抗体 抗Ri抗体又称为抗神经元核抗体2型，Ri抗原局限于中枢神经系统的神经元，主要见于大脑、脑干、脊髓。抗Ri抗体脑炎主要表现为亚急性小脑变性、共济失调、脑炎。多见于小细胞肺癌和乳腺癌患者，也见于大细胞肺癌、直肠癌、儿童神经源性肿瘤。
2.1.3 抗Yo（PCA-1）抗体 伴有卵巢癌和乳腺癌的副肿瘤性小脑变性通常伴有血清和脑脊液抗体反应，称为抗Yo，抗Yo抗体可能直接参与了副肿瘤性小脑变性的发病机制，因此抗Yo抗体脑炎患者通常有副肿瘤性小脑变性症状，患者女性居多，超过90%合并乳腺癌或卵巢癌，而肿瘤多在确诊副肿瘤疾病后才被检测到。
2.1.4 抗Ma2（PMNA-2）抗体 抗Ma2抗体脑炎多见于男性，患者最常发生睾丸生殖细胞肿瘤，也可见于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等。神经系统症状包括脑炎、小脑变性，还可出现边缘叶或脑干症状。此类AE对免疫疗法以及肿瘤的治疗效果好。
2.1.5 抗CV2/CRMP-5抗体 胶原蛋白反应介质蛋白5（CRMP-5）抗体主要与小细胞肺癌和胸腺瘤有关。它是仅有的与自主神经病相关的少数副肿瘤抗体之一。临床表现包括边缘性脑炎，舞蹈症，感觉运动神经病，小脑共济失调，葡萄膜炎和视神经炎。
2.1.6 抗GAD65抗体 谷氨酸脱羧酶（GAD）是抑制性神经递质GABA复合体的限速酶，GDA65主要表达在GABA能神经元突触表面，GAD65抗体可导致神经系统抑制性神经递质GABA的合成不足，进而出现一系列临床表现。高滴度GAD抗体可产生特定神经系统综合症如僵人综合征（SPS）、小脑性共济失调、癫痫、边缘叶脑炎（LE）等。
2.1.7 Anti-amphiphysin amphiphysin为细胞内突触囊泡蛋白，分布于神经元突触前膜的囊泡，参与去极化过程中神经递质的外分泌与再摄取，与囊泡内吞神经递质功能相关。抗Amphiphysin抗体见于乳腺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤。临床症状多表现为SPS、脑脊髓炎、Lambert-Eaton综合征以及亚急性感觉神经病等。
2.2 抗细胞表面抗原抗体
2.2.1 抗神经元表面突触蛋白受体抗体
2.2.1.1 抗NMDAR抗体 2007年Dalmau等在一组临床表现为记忆力下降、精神症状、意识障碍和低通气综合征的患者体内发现了抗海马和前额叶神经元细胞膜的抗NMDAR抗体，首次提出抗NMDAR脑炎的概念。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是AE最常见的类型，儿童和青年多发，女性多见，可合并畸胎瘤。NMDAR脑炎主要表现为精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等。
2.2.1.2 抗AMPAR抗体 抗AMPAR抗体脑炎临床上罕见，2009年首次被报告。AMPAR脑炎典型症状为短期记忆缺陷，精神异常和癫痫发作，多发于中年女性，半数病例伴发肿瘤如小细胞肺癌、乳腺癌、胸腺癌等，对于抗AMPAR脑炎的患者，建议行肿瘤学筛查，尤其注意胸腺，肺和乳房。
2.2.1.3 抗GABAR抗体
（1）抗GABAaR抗体：2014年首次报道了6例患者抗γ-氨基丁酸（抗GABAa）受体脑炎。临床表现为急性脑病和进行性难治性癫痫发作，病情进展快，患者常需药物镇静、监护治疗。免疫疗法在多数情况下有效。另外，在患者体内还检测到其他自身免疫性疾病相关抗体，如抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗谷氨酸酸性脱羧酶65（抗GAD65）抗体，提示我们在诊断桥本脑病或抗GAD65脑炎时检测抗GABAa受体抗体的重要性。
（2）抗GABAbR抗体：GABAbR是一种抑制性G蛋白偶联受体，最多见于海马、丘脑和小脑，也存在于突触前膜、突触后膜。抗GABABR抗体作用于B1亚基，影响其功能并引起脑炎。抗GABABR抗体脑炎患者临床症状表现为癫痫、记忆损害和精神错乱、共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征等。约一半患者有小细胞肺癌、其他类型肺癌或神经内分泌等肿瘤。
2.2.1.4 抗mGlu-R5抗体抗 mGluR5（代谢型谷氨酸受体5）最早在一个霍奇金淋巴瘤的患者中被描述，谷氨酸通过激活代谢型谷氨酸受体来调节多种突触反应，mGluR5主要在海马和杏仁核中表达，在行为学习和记忆中起作用。抗mGlu-R5脑炎表现为边缘系统受损症状，如记忆减退、情绪变化、行为异常和幻觉等，常伴随霍奇金淋巴瘤，免疫治疗有效，通过治疗淋巴瘤可以改善预后。
2.2.1.5 抗Dopamine2R抗体 多巴胺是大脑中至关重要的神经递质，多巴胺受体是G蛋白偶联的七个跨膜结构域受体，D2类受体（Dopamine2R）在基底神经节中有高表达，基底神经节中D2R表达的调节与精神分裂症、抑郁症和运动障碍有关，D2R与运动和行为的控制密切相关。抗Dopamine2R抗体脑炎多见于儿童，常表现为基底节脑炎，包括帕金森病，肌张力障碍和舞蹈病。此外，患者可患有精神疾病，包括情绪不稳、注意力缺陷和精神病。
2.2.2 神经元表面离子通道蛋白受体
2.2.2.1 电压门控钾通道（VGKC）抗体
（1）抗LGI1抗体：LGI1是一种分泌蛋白，主要存在于海马和颞皮质中，抗LGI1抗体脑炎老年男性多见，常有边缘叶脑炎症状如癫痫发作、记忆力、定向力障碍、精神行为异常，LGI1脑炎具有特异性面臂肌张力性癫痫发作，但仅在一半的患者中出现，60%的患者可伴有低钠血症，极少伴有肿瘤。
（2）抗Caspr2抗体：Caspr2是在中枢神经系统和周围神经系统表达的一种膜蛋白。它的胞质结构域对于髓鞘轴突近旁节的钾通道聚集是必不可少的。抗Caspr2抗体脑炎多见于老年男性，常见的中枢神经系统症状是认知能力下降和癫痫发作。周围神经过度兴奋症状有神经性肌强直、肌束震颤、肌肉抽搐等。CASPR2抗体脑炎可表现为Morvan综合征。
2.2.2.2 抗GlyR抗体 甘氨酸受体GlyR常分布在脑干、间脑、丘脑以及脊髓中，抗GlyR抗体作用于α1亚基，损害抑制性通路，从而导致脑干和脊髓功能紊乱。抗GlyR抗体脑炎最典型的表现是伴有肌强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎PERM，其他表现包括SPS、脑干脑炎、LE、脱髓鞘性视神经病等。
2.2.2.3 抗DPPX（二肽基肽酶样蛋白-6）抗体 DPPX是在神经元树突和躯体中表达的电压门控A型（快速失活）Kv4.2钾通道复合物的调节亚基。DPPX阳性患者神经系统常见表现包括中枢神经系统过度兴奋和自主神经障碍，如癫痫发作、进行性脑脊髓炎、僵直和肌阵挛、躁动不安和腹泻、体重减轻等。
2.2.3 胶质细胞表面抗原相关抗体
2.2.3.1 抗MOG抗体 抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG是免疫球蛋白超家族的成员，也是髓鞘的组成部分，通常在髓鞘表面和少突胶质细胞胞膜外表达，MOG抗体可以激活NK细胞和补体系统，通过抗体和补体介导的细胞毒效应对髓鞘和少突胶质细胞造成损伤。关于髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关性炎性脱髓鞘疾病（MOG-IDDs）的临床表现形式多样，可以表现为水通道蛋白4（AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎，长节段横贯性脊髓炎。
2.2.3.2 抗AQP4抗体 AQP4是主要的水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞的足突。AQP4抗体促进免疫介导下星形胶质细胞的损伤，并导致星形细胞病。AQP4抗体被认为是NMOSD的特异性标志物。中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病CNS-IIDDs是一组免疫相关或存在遗传易患性的特发于脑（包括视神经）和（或）脊髓的炎性脱髓鞘疾病。近期，国内外学者发现数例自身免疫性脑炎与炎性脱髓鞘病相重叠的病例，如AQP4抗体阳性合并NMDAR脑炎ANOS等。
2.2.3.3 抗GFAP抗体 胶质纤维酸性蛋白GFAP是星型胶质细胞的主要中间丝蛋白，GFAP抗体阳性可见于多种疾病如脑炎，颅脑外伤，脑瘤，自闭症，铅暴露工人和糖尿病。自身免疫性GFAP星形细胞病变最常表现为亚急性发作，包括记忆力减退，精神错乱以及脑膜症状（头痛，畏光，颈部僵硬）和骨髓病症状（四肢无力或麻木）。
2.3 其他自身免疫疾病相关脑炎
2.3.1 抗GQ1b抗体 GQ1b集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭和网状结构，自身抗体与上述结构表面的GQ1b结合，GQ1b抗体可见于Bickerstaff脑干脑炎（BBE）、吉兰-巴雷综合征（GBS）、Miller-Fisher综合征（MFS）等。Bickerstaff脑干脑炎常有前驱感染史，主要表现为共济失调、意识障碍、眼肌麻痹和长束征。
2.3.2 抗igLon5抗体 igLON5是近年来发现的免疫球蛋白超家族粘附分子一员。igLON5抗体综合征以睡眠障碍和运动障碍为主，有行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等，患者多因慢性睡眠障碍或神经变性疾病就诊，因对本病缺乏认识，误诊率较高。
2.3.3 抗KLHL11抗体 2019年，一种新的自身免疫性脑炎抗体在N Engl J Med上被Mandel Brehm等提出，名为精原细胞瘤相关副肿瘤性脑炎中的抗Kelch样蛋白11（KLHL11）抗体，抗KLHL11脑炎患者表现为眩晕、耳鸣、听力下降和共济失调，患者多在肿瘤被发现之前先出现神经系统症状，免疫治疗有效。
AE抗体敏感性与阳性率
目前AE的诊断主要依靠自身抗体的测定。文献中发现，AE抗体在脑脊液与血清中阳性率与敏感性不同（见表1）。只有NMDAR抗体在CSF中检出率高于血清，这可能与NMDAR抗体在鞘内合成有关。
总结与展望
由于血清或脑脊液自身免疫性脑炎抗体检测过程中可能会出现假阴性，因此抗体结果为阴性不能完全排除AE的诊断，此外一些未知的抗体尚不能被传统检测系统发现，也可能导致暂时测不出自身免疫性抗体。这需要科研工作者继续努力，不断更新技术，发现新抗体，也需要临床工作者继续努力，不断总结经验，精进对AE的早期识别诊断和治疗。对于成年人首次出现不明原因出现抽搐发作、精神行为异常、记忆障碍等，应考虑AE的可能。科学技术飞速发展的今天，我们对AE的认知在不断刷新的同时也面临着未知挑战，相信通过我们的不断努力，会逐渐揭开AE的神圣面纱，不断向真理靠近。
中风与神经疾病杂志 2020年3月第37卷第3期
作者：王俊莹 张银丽 张黎明（哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科）