【综述】脑转移瘤的化疗

《Neurosurgery Clinics and  North America 》2020 年10月[31(4):603-611.] 刊载美国George Washington University Hospital的Chase H Foster, Pooja Dave, Jonathan H Sherman撰写的综述《脑转移瘤的化疗Chemotherapy for the Management of Cerebral Metastases》(doi: 10.1016/j.nec.2020.06.009.) 。

化疗在实体癌脑转移瘤的辅助治疗中起着次要的作用。血脑屏障和脑转移瘤的自我保护机制已经成为化疗输送和疗效的重要障碍。然而，随着技术的发展和靶向分子治疗的发展，一些旨在克服这些挑战的方法已经出现。聚焦超声和分子特洛伊木马是增加血脑屏障对效应剂通透性的两种新方法。关于这些靶向治疗的疗效的已发表的数据仍然主要局限于回顾性研究和II期前瞻性临床试验。重点●在脑转移瘤(CM)的辅助治疗中化疗在过去起着次要的作用，在很大程度上是因为其穿透血脑屏障的能力较差。●对于输送化疗药物，聚焦超声和“分子特洛伊木马”是两种提高血脑屏障穿透能力的新方法。●有足够的证据表明贝伐珠单抗（bevacizumab）抑制脑转移瘤（CM）血管生成是一种有效的辅助药物。●有一些高水平的数据支持酪氨酸激酶抑制剂的信号转导抑制作用，主要用于乳腺癌脑转移瘤（CM）。●到目前为止，检查点抑制剂对患有黑色素瘤和非小细胞肺癌的脑转移瘤（CM）的疗效并不明显，但一些临床试验正在进行中。介绍现代神经肿瘤学多学科治疗方法使预后良好的脑转移瘤（CM）患者在诊断后1年生存率增加了19%。然而，所有原发癌诊断有脑转移瘤（CM）后的生存率仍然很低，特别是在有不利特点的患者中。由于缺乏高水平的数据，目前尚不清楚化疗对脑转移瘤的确切效果大小，但一些研究表明，如果将化疗纳入多模式治疗策略，化疗具有一定的原发性，可以延长生存期。本文就新制剂的研究进展作一综述。脑转移瘤化疗史了解过去的治疗失败可以帮助我们了解当前的治疗策略。血脑屏障(BBB)是众所周知的脑转移瘤（CM）化疗障碍。血脑屏障选择性中的内皮紧密连接和特定运输蛋白允许特定电荷、亲脂性、大小和结合亲和力的分子进入大脑。此外，所谓的“血-肿瘤屏障(BTB)”中的外排泵（efflux pumps），如渗透性糖蛋白1 (P-GP)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，已被发现能积极降低各种化疗药物的颅内浓度。即使是容易跨越血脑屏障，且通常用于治疗脑转移瘤（CM）的药物，如烷基化药物(如替莫唑胺)、拓扑异构酶抑制剂（topoisomerase inhibitors）(如伊立替康[irinotecan]、拓扑替康[topotecan])、甲基苄肼（procarbazine）和卡铂（carboplatin），在至少一项随机临床试验中证明对总体生存期(OS)的影响有限。综上所述，脑转移瘤（CM）的病理环境提醒研究人员，他们在治疗这种特殊形式的癌症时所面临的特殊障碍。这强调了需要开发新的和深奥的方法（esoteric methods）来提高全身化疗的有效性，以改善患者的生活质量。新的输送系统生化中断研究人员自20世纪70年代早期就知道，甘露醇给药会导致脑细胞萎缩，同时有紧密连接的“松动”（concurrent “loosening” of tight junctions），增加中枢神经系统(CNS)的通透性。然而，该方法的主要缺点是其非特异性和作用持续时间，这可能导致高度由病所致的临床后果，如继发于脑水肿和生理改变的癫痫发作。在20世纪80年代，Raymond和他的同事们使用血管活性化合物(如缓激肽bradykinin)来增强跨血肿瘤屏障（BTB）的大分子运动。这种方法也面临同样的缺点。虽然各种其他血管活性药物(如白介素2、坏死因子α、烷基甘油 alkylglycerols)一直在被探究其增强化疗跨血脑屏障BBB输送的潜力,没有药物显示有站得住脚的成功（tenable success）,因为有效性有限、显著的副作用、与原发性中枢神经系统肿瘤不同，对脑转移瘤的了解仍然不完全（a still-incompletely understood role in CM asopposed to primary CNS tumors）。聚焦超声对血脑屏障（BBB）的物理破坏是最近出现的一个有望解决这些问题的解决方案。作为一种热疗，聚焦超声过程中发出的声波可以通过多种机制瞬时增加血脑屏障的通透性，可被同步的MRI检测到。多项研究和至少一项临床试验都总结(recapitulated)出这一发现。该技术因其实用性、普遍性、廉价性和非侵袭性而受到重视。它允许高达2000 kDa（千道尔顿）的分子通过,在动物研究中尚未报道有已知的有害影响。在其他化疗方案中，它作为辅助方法的使用会进一步强调其在神经外科肿瘤学医疗装备中的重要性。特洛伊木马策略胞吞转运（Transcytosis）利用（commandeer）带有特定配体的天然分子与血脑屏障内皮细胞上的受体结合，从而将治疗药物传递到中枢神经系统的内源性机制。俗称（Colloquially referred to as）“分子特洛伊木马（molecular Trojan horses）”，这些方法包括但不仅限于：标记共轭胰岛素和激素信号（tagged conjugated-insulin and hormonal signalers），使用工程重组融合蛋白结合效应部分（the use of engineered recombinant fusion proteins attached to effector moieties），和化疗脂质体分区化结合肿瘤血脑屏障特异性受体（the compartmentalization of chemotherapy into liposomes that bind to tumoror BBB-specific receptors）。有几个研究小组主要在小鼠模型中使用纳米颗粒和微颗粒（nanoparticles and microparticles）来运输结合化疗。最近的动物数据表明，当这些新型纳米载体与上述聚焦超声技术结合使用时，其跨血脑屏障的运输能力得到了进一步增强。然而，根据一些作者的观点，基于纳米颗粒的载体系统的有效性还有待于实现。新的药物较新的药物,如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) 非-TKIs,和检查点抑制剂,参考它们的分子取向被描述为靶向治疗 (表1)。受到从几个低水平数据以及随机临床试验得出的有前途的早期结果的刺激，这类药物研究近年来急剧加速。血管生成抑制研究表明，因为新的肿瘤相关血管缺乏正常的血脑屏障特征，一旦脑转移瘤长到超过1到2毫米，血脑屏障就会受损。贝伐珠单抗，一种抗血管内皮生长因子(VEGF)的重组单克隆抗体(MAb)，已被证明是一种化学增敏剂，通过减少肿瘤新生血管和提高药物穿透性来提高对化疗的反应率。因此，它被纳入美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的首个非小细胞肺癌(non - small cell lung cancer, NSCLC)一线系统性治疗方案，与铂基化疗联合使用。一些随机研究，包括Johnson和他的同事、Sandler和他的同事在21世纪初发表的研究，以及Tang和他的同事最近回顾性分析的研究，都表明，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗联合靶向治疗的总体生存率（OS）率有统计学意义的增加。II期数据也表明，贝伐珠单抗与派姆单抗（pembrolizumab）(一种抗程序性细胞死亡蛋白-1 [PD-1]的单抗)联合使用时具有增强作用，这可能是继pembrolizumab增强细胞死亡蛋白-1 (PD-1)后发生的。根据Shah及其同事的一项综合综述，两种血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)抑制剂，cabozantinib（卡博替尼）和lenvatinib（仑伐替尼），也被研究其治疗乳腺癌脑转移瘤(BCCM)的潜力。Cabozantinib（卡博替尼），一种VEGFR-2和放疗耐药诱导的c-MET酪氨酸激酶抑制剂，已经在几个II期试验中进行了研究，研究了与常规药物一起使用时对脑转移瘤（CM）的影响。 Lenvatinib（仑伐替尼）也在激素阳性乳腺癌脑转移瘤(BCCM)中进行类似的研究，但结果尚未公布。全身给药的索拉非尼（sorafenib）、舒尼替尼（sunitinib）、帕佐帕尼（pazopanib）、和范德他尼（vandetanib）通过抑制多种机制，也能抑制肿瘤血管生成(见表1)。这些被恰当地称为多重激酶（multikinase）抑制剂，在至少两个不同的动物研究中不幸被证明在中枢神经系统的浓度不佳，可能的机制类似于通过P-GP（P-糖蛋白）和BCRP（乳腺癌耐药蛋白）激活TKI从肿瘤细胞流出（ active TKI efflux from tumor cells）。Gabay及其同事指出,有几个II期试验旨在确定这些药物在非小细胞肺癌和肾细胞癌患者中的安全性和有效性，关于其有效性的资料大多局限于病例报告和研究系列。信号转导抑制大量的信号转导抑制剂对脑转移瘤（CM）患者总体生存期（OS）的影响已经被报道和研究(见表1)。针对表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2 (HER-2)的药物的发展可能预示着这些靶向治疗的到来。大量研究表明，针对EGFR突变的TKIs对NSCLC有应答，如第一代药物埃洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（erlotinib）。在他们的II期研究中，Wu和同事报告EGFR突变组和EGFR野生型组厄洛替尼治疗组的无进展生存期(PFS)增加了近11个月。同样，Heon及其同事报道的回顾性数据表明，当使用这些药物代替常规化疗时，NSCLC的中枢神经系统进展降低了15%。然而，对EGFR靶向治疗的耐药率估计为30%，导致仅产生短暂反应。第二代TKIs抗EGFR、HER-2和其他信号转导介质，如阿法替尼（afatinib）和来那替尼（neratinib），已被设计来纠正这些缺陷，但很少有临床成功的发表。拉帕替尼（Lapatinib）是一种EGFR和HER-2抑制剂，通常与曲妥珠单抗（trastuzumab）(一种针对HER-2的靶向单抗)一起用于转移性乳腺癌的治疗。几项II期临床试验的数据表明，拉帕替尼在减少中枢神经系统肿瘤体积方面有适度但可感知的效果（modest but appreciable effect）。此外，在对399名女性的一项研究中，与常规化疗相比，使用拉帕替尼联合卡培他滨（capecitabine）可将CM进展率降低4%。Bachelot和他的同事进一步报道了65%未接受治疗的乳腺癌脑转移瘤（BCCM）患者的客观中枢神经系统反应。最近的对这一主题的主要III期试验(CLEOPATRA, EMILIA,和TH3RESA)评论和现代化疗方案的结果相一致（resultant modern chemotherapy regimens concur）,拉帕替尼在处理脑转移瘤亚群有特定的作用。达拉非尼（Dabrafenib）和维莫非尼（vemurafenib）是1型BRAF V600E激酶抑制剂(见表1)的例子。在未接受过治疗的无症状的病变的患者的小的队列中已见到达拉非尼能减少脑转移瘤的肿瘤体积。然而，虽然在后续II期试验和试验性研究（pilot study）中已经证实了活性，但小样本量和对无进展生存率（PFS）的影响微不足道，似乎阻碍了正在进行的研究（have stymied ongoing research）。然而，一些作者认为，在BRAF阳性转移性黑色素瘤合并脑转移瘤 (MMCM)患者的亚群中，当这些药物与其他治疗联合使用时，这些药物可能仍有助于诱导脑转移瘤（CM）消退。克唑替尼（Crizotinib）是间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂，ALK是进袭性（aggressive)NSCLC亚型中罕见的突变。尽管脑脊液浓度较低，克唑替尼在早期II期研究中已显示出一些效果。然而，新一代药物色瑞替尼(ceritinib)和阿来替尼（alectinib）在这方面疗效上有所改善，并被认为代表ALK阳性NSCLC脑转移瘤治疗的未来，特别是对克唑替尼一线治疗耐药或难治的患者。这些早期数据促使三期临床试验ALEX(NCT02075840)在治疗非小细胞肺癌脑转移瘤中,头对头比较这些药物的功效。结果,于2017年发表,称赞与克唑替尼（crizotinib）相比，阿来替尼（alectinib）的卓越的疗效和较低的毒性，有统计学意义的无进展生存率（PFS）率分别为68.4%和48.7%。针对周期蛋白依赖性激酶4和6 (CDK4/6)和磷酸肌醇3激酶(PI3K)的治疗目前仅限于转移性乳腺癌。一些II期甚至一些III期临床试验已经研究了CDK4/6抑制剂作为一线治疗以及与抗激素全身化疗联合使用的安全性和有效性，包括MONARCH和monarcHER2 (NCT02675231)系列试验(阿贝西尼abemaciclib);PATINA(NCT02947685)和PALINA (NCT02692755)试验(帕博西尼palbociclib);MONALEESA-3, TEEL和PALOMA-2 (NCT01740427)和PALOMA-3 (NCT01942135)试验(瑞博西尼ribociclib)。尽管对结果数据的荟萃分析证实了这些药物对无进展生存期的改善，乳腺癌脑转移瘤在许多研究中是一个排除标准，在其他研究中只有在严格的条件下才纳入。其他的尚未公布他们的结果，但扩大这些试验的使用范围可能纠正这个问题。PI3K抑制剂alpelisib（阿培利司）、buparisib和dactolisib具有同样的前景，但也面临同样的挑战。在中枢神经系统定植过程中，PI3K及其促进脑转移瘤（CM）的能力已经通过实验室研究得到证实。三期SOLAR-1试验(alpelisib NCT02437318),第三阶段的BELLE-2 (NCT01610284)和BELLE-3试验(NCT01633060)和II期和III期BELLE-4一系列试验(NCT01572727), Ib B-YOND阶段试验(NCT02058381)和二期STAR Cape试验(所有buparlisib NCT02000882)和至少一个I期试验调查dactolisib随机的一些BCCM患者接受PI3K的组合抑制剂,曲妥珠单抗,卡培他滨,或其他激素疗法。虽然这些研究的一些结果尚待确定，但其他研究发现无进展生存率（PFS）率在统计学上并没有显著的实用意义上的变化，提示需要进一步研究这些靶向治疗和BCCM患者，特别是大多数有症状的CM患者。BCCM和雷帕霉素(mTOR)抑制剂的哺乳动物靶点对照临床试验(见表1)的数据更少。早期数据表明，将其纳入多药物化疗方案可能是合理的(值得注意的是，BELLE-3试验是以mTOR治疗失败或进展的患者为前提)，但纳入脑转移瘤（CM）的研究仍需验证。至少有一项最近发表的一期临床试验研究了贝伐珠单抗与依维莫司联合治疗5例复发性脑肿瘤的小的儿科队列。另一项试验是研究当与芳香化酶抑制剂，前述的帕博西尼（palbociclib），或PI3K抑制剂taselisib和pictilisib一起使用时BCCM的效果检查点抑制免疫治疗或所谓的“检查点抑制”作用的前提,原生的免疫细胞可以通过编程通过激活或抑制免疫受体分子来抵御CM,从而防止癌症肿瘤标志物出现免疫耐受，并允许细胞毒性免疫细胞,防止肿瘤静止（quiescence）(这类常见的药物见表1)。对这些检查点抑制剂的研究到目前为止已经大多限于对黑色素瘤（MM）和非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究。表1 新的脑转移瘤化疗药物分子靶向药物作用机制其他VEGF(血管内皮生长因子）1. 贝伐珠单抗，卡博替尼2. 仑伐替尼1. 结合循环的VEGF2. 抗VEGFR-2受体和c-MET的TKIA. 高剂量可致血栓栓塞；B. 贝伐珠单抗联合舒尼替尼可引起微血管病性溶血性贫血多种抗血管生成激酶舒尼替尼，索拉菲尼，帕唑帕尼，凡德他尼阻断VEGF，血小板衍生的生长因子和C-Kit产生血管生成抑制和抗肿瘤作用A. 舒尼替尼有比索拉菲尼高的反应率；B. 当与WBRT联合使用时，肿瘤在改善前会出现假性进展人表皮因子生长因子受体（EGFR/HER-2）厄洛替尼，吉非替尼拉帕替尼阿法替尼阻断EGFR酪氨酸激酶域对EGFR和HER- 2受体的作用表皮生长因子受体ErbB家族阻滞剂厄洛替尼的脑脊液浓度高于吉非替尼厄洛替尼联合WBRT可能使细胞对辐射敏感BRAF达拉非尼，维莫非尼在丝裂原活化蛋白激酶途径中的I型BRAF V600E激酶抑制剂在一项初步研究中96%的参与者经历了至少1次不良事件ALK克唑替尼色瑞替尼阿来替尼1. 抑制ALK/ c-MET 2。抑制ALK/IGF- 1 3。新一代a.克唑替尼达到非常低的脑脊液浓度b.阿来替尼可能在克唑替尼耐药的NSCLC转移中有用CKD4/6阿贝西尼，帕博西尼，瑞博西尼阻断细胞生长和分裂中的下游有丝分裂信号，解除抑制原生的抗增殖细胞机制P13KAlpelisib,buparlisib,dactolisib减少肿瘤细胞的小胶质细胞介导的中枢神经系统输入，并破坏固有的脑转移瘤 PI3K信号buparisib达到显著的脑脊液浓度，90%生物利用度CTLA-4伊匹单抗通过阻断B7的抑制信号来解除T细胞的抗肿瘤活性与纳武单抗联合使用的毒性风险更高PD-1派姆单抗，纳武单抗阻断PD - L1介导的效应T细胞抑制以防止静止a. 派姆单抗具有高度的PD-1选择性，适用于EGFR-/ALK转移性NSCLC(非小细胞肺癌）b。放射坏死与免疫治疗可能有联系缩写:ALK，间变性淋巴瘤激酶;CDK,细胞周期蛋白依赖性激酶;CSF,脑脊液;CTLA-4，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4;EGFR ,表皮生长因子受体;HEGFR,人表皮生长因子受体;HER-2，人表皮生长因子受体-2;PD-1，程序性细胞死亡蛋白-1;PD-L1，程序性死亡配体1;PI3K 磷酸肌醇-3激酶;VEGF，血管内皮生长因子;WBRT，全脑放疗。

Hodi和同事们于2010年第三期临床试验证明，当对以前治疗过的MM患者ipilimumab（伊匹单抗）给药，会适度增加总体生存期（OS）4个月。然而,黑色素瘤脑转移（MMCM）患者被排除在外。两年后，一项针对72例黑色素瘤和脑转移瘤（CM）患者的前瞻性II期试验发现，ipilimumab单药治疗在他们队列中的无症状CM亚组有活性。另有研究调查了伊匹单抗、派姆单抗和尼鲁单抗（ipilimumab,pembrolizumab, and nivolumab）与其他辅助治疗选项(包括放疗)的各种组合。II期临床试验CheckMate 204显示，每3周使用四个剂量的尼鲁单抗和伊匹单抗治疗MMCM患者的颅内临床获益率为57%。同样设计的ABC试验报告，采用这种联合疗法最大限度治疗的患者6个月颅内PFS（无进展生存）率为53%，OS（总体生存）率为78%。在两项研究中，这种联合治疗与显著的不良事件发生率相关:总体为55%，联合治疗组为97%。最常见的3级或4级不良事件是皮疹、腹泻、转氨酶升高、肝炎和脂肪酶升高。单独PD-1靶向联合pembrolizumab（派姆单抗）的化疗策略已应用于黑色素瘤和NSCLC。一项II期试验报告了使用派姆单抗治疗的NSCLC和MMCM患者的颅内应答率分别为33%和22%。缺乏前瞻性和随机化的临床资料。然而，回顾性研究得到了谨慎而有希望的结果。仍然有正在进行的临床试验，但仅在零散的病例报告中看到CM患者的PFS或OS的临床显著改善。一项对2016年可用的MMCM研究的系统综述发现，尽管检查点抑制剂至少对这种癌症类型有可衡量的反应，但回顾性研究和临床试验的中位总体生存期（OS）分别仅为4.3个月和7个月。总结传统上，化疗治疗脑转移瘤（CM）受到血脑屏障（BBB）和血肿瘤屏障（BTB）等障碍的限制。最近对一些回顾性和前瞻性的研究和少量的III期临床试验表明，新方法意味着灌注下一代化疗药物（instilling systemic nextgeneration chemotherapeutic agents）可以对CM患者产生适度的生存益处。然而，这些结果被谨慎报道，因为统计上的显著性还没有转化为对不同肿瘤亚型患者有意义的益处。未来的研究希望通过绕过上述屏障的技术使这些化疗药物的疗效最大化，同时将这些药物的不良影响最小化。