Nature|如何让质子治疗更加普及：缩小设备体积，改进技术优势，扩大医保范围
近日，以质子治疗为代表的新治疗技术在全球范围内的可及性和普及性在Nature杂志上展开了激烈讨论。来自美国麻省总医院的Thomas R. Bortfeld和Jay S. Loeffler教授在9月25日刊上提出了3种让质子治疗更加普及的方式，同时呼吁技术的普及需要各方的合作。质子中国将二位教授的观点编译成文，分享给大家。点击“阅读原文”，获取英文全文。
如果不考虑价格的话，许多局部肿瘤患者都会选择质子治疗。与X线相比，质子能够更精确的瞄准肿瘤，因此肿瘤周围的健康组织的受照剂量比X线放疗低2-3倍。这就降低了治疗引发二次原发肿瘤以及损伤白细胞和免疫系统的风险。使用质子治疗，能够安全的用高剂量放射线照射难治性肿瘤，如颅底肿瘤或肝癌；质子治疗的准确性在儿童肿瘤治疗中尤为关键。
德国慕尼黑 Rinecker质子中心设备
争议不断
目前大多数医院无法为患者提供质子治疗，因为设备巨大且昂贵。通常建设一个网球场大小、2-3室的多层质子治疗中心大楼需要花费超过1亿美元。为了能治疗深部肿瘤，需要使用同步或回旋加速器将质子束加速到光速的60%（能量大约为235MeV），而常规的旋转机架通常宽10米，重100-200吨，能够从多个角度发射质子束。为了阻挡中子散射，水泥防护墙要达到几米厚。
“从来没有哪个新研发的设备像质子治疗设备一样又大又没用。”哈佛大学约翰·F·肯尼迪政府学院医疗政策研究主任Amitabh Chandra表示。他把质子治疗系统比喻成星球大战中的死星（Death Star）。
但事实是，目前全球共有超过60家质子中心正在运营，仅美国就有26家，其中超过一半是在近3年开始治疗患者的。同时，建设延期和中心倒闭也很常见。建设质子中心的公司和投资方在盈利方面越来越困难，圣地亚哥的Scripps质子中心在今年3月宣布破产，距离其开业仅3年。
问题出在哪里？首先治疗费用非常高，通常是最精准的x线治疗的3-4倍。其次接受质子治疗的患者数量比预计的要少，因为像前列腺癌这样的常见肿瘤通常可以通过传统放疗或手术得到有效治疗。并且在美国，主流保险公司拒绝为大约30%适合接受质子治疗的患者支付费用，因为他们认为目前缺乏设计优良且已经完成的临床试验证明质子的疗效更好。但根据我们的经验，这是个恶性循环：因为如果私人医疗保险公司拒绝为患者支付治疗费用，就很难实施这样的临床试验。
解决方案
解决方案就是让质子治疗中心面积更小，更便宜，成本控制在500-1000万美元，与高端X线放射治疗系统相同。目前许多“小型”质子治疗中心正在运营，波士顿的麻省总医院也安装了一台。但让质子治疗系统体积更小，更具竞争力，为更多的患者造福需要学者、科研人员和投资方的共同努力。
缩小设备体积
与十几年前相比，如今的质子治疗技术更加紧凑。超导磁铁的应用大幅缩小了质子治疗设备的体积。加速器也从上百吨缩小到了不到20吨，直径与上世纪90年代相比缩小了3倍。目前最小的治疗用质子加速器直径不到2米，与一张特大号的床一般大。
但加上旋转机架和其他设备，现在最紧凑型的质子治疗设备占地仍然要上百平方米。这与只需要50平方米的传统放疗室相比仍然太大了。大多数医院既没钱，又没地，没有办法为质子中心专门建一座楼。
我们正在与质子设备销售商ProTom International和麻省理工的工程师一起尝试如何才能让质子治疗设备“挤进”已建成的医院大楼。波士顿中心医院购置的一台紧凑型加速器和旋转机架占地面积仅为两个传统X线治疗室那么大，共耗资大约3000万美元，不到传统质子治疗中心投资的1/3，但依然是最顶级的x线设备的5倍。
如果质子治疗要取代x线放疗，设备体积和价格都需要进一步降低。目标是设备能够安装在一间传统X线治疗室内，这样医院就可以简单的用一套质子治疗设备替代现有的X线治疗设备，无需专门为质子中心建一栋楼。尽管当前磁铁技术在快速进展，但实现这一目标仍然要面临许多技术挑战。
Source: Dose levels from Fig. 1a, A. J. Lomax et al. Radiother Oncol. 51, 257–271 (1999)
旋转机架的运动幅度可以减小，或直接省略旋转机架。与移动束流相比，移动患者相对更容易：早在上世纪90年代，就有固定束+旋转治疗椅的组合，但很难实现患者准确定位和重复摆位。
过去的3年里，有3个新技术比较有前景：更窄的“笔形束”能够准确“描绘”肿瘤，无需从多个角度对患者进行照射；快速成像系统能够探测到患者体位的微小变化，从而对束流进行调整；使用可延展外层材料制作的“软体机器人（soft robotics）”可以用机器手快速舒适的为患者完成摆位。
推广可负担的质子治疗技术需要设备公司、风投机构、学者和医院共同努力。但目前他们都在单打独斗。大多数技术研发工作由设备商在做，医院只负责购买设备，却不主动进行科研，仅有少数国家的少数国家实验室在进行质子治疗相关的技术研发。瑞士日内瓦附近的欧洲粒子物理实验室CERN有计划建立医疗科研束流线，但总体来说，大学在提高质子治疗技术、推广质子治疗系统普及型和临床应用方面起到的作用非常有限。
改进技术优势
尽管质子治疗的临床应用在不断增加，但接受质子治疗的患者和能够因质子治疗而获益的患者数量之间还是存在巨大的差距。除了费用，另一个就是缺乏可及性，即对质子优势的了解以及患者转诊困难。
随着技术的进步，能够在临床上因质子治疗获益的患者数量也将上升。质子治疗与口服药不一样：质子治疗的疗效取决于治疗传输方式。与X线放疗等已经发展到一定阶段的放射治疗技术相比，质子治疗技术还有许多进步空间。通过对质子治疗物理优势——特别是其精确打击目标，减少对周围组织的照射的特性，能够使质子治疗成为最佳放射治疗方法。对于部分病例，质子的疗效可能优于手术。
缩小质子束流直径能让质子束像手术刀一样精确。与X线不同，质子进入患者体内后前进速度很慢，因为它们会与人体组织互相作用。束流大多数能量都在Bragg峰处释放。质子的速度或其动能决定了其到达的深度。50MeV左右的质子束可以到达几厘米的深度，超过200MeV的束流能够到达30cm的深度。这一过程中的不确定性会影响治疗的准确性，束流无法精确照射靶目标，或损伤周围健康组织。
Sources: http://ptcog.ch (solid bars); Ref. 8 and M.-L. Yap et al. J. Glob. Oncol. 2, 207–215; 2016 (hatched bars).
为了让束流能更好的定位，需要更好的影像学技术。当前质子束的准确度在0.5cm以内。这与X线相同，导致质子束很难准确的停在脊柱等重要组织前面，在治疗肝癌和肺癌等移动肿瘤时问题更加凸显，因此将准确度从厘米级别提高到毫米级别至关重要，更高的准确性意味着肿瘤周围的受照边界更小。当前治疗不确定性的常用方法是过度照射，这就导致使用质子治疗肺癌时，其物理优势无法体现。
研究人员提出了多种测量质子束照射范围的方法。当质子与原子核相互作用时，发出的γ射线能够被追踪到；机体组织与脉冲质子相互作用的时候也会发射出声波。试验中这些技术的精确性可以达到毫米级，但还没有达到临床标准。技术挑战是可以克服的，但需要各方面的共同努力。
扩大医保范围
质子治疗高昂的费用让那个许多国家和保险公司在限制其使用。英国、丹麦、荷兰等欧洲国家仅为那些他们认为接受质子治疗会显著减少副作用的肿瘤类型提供质子治疗，如颅底肿瘤（脊索瘤和软骨肉瘤）、眼部肿瘤（黑色素瘤）和许多儿童肿瘤。2014年，美国放射肿瘤治疗协会（ASTRO）公布了专家认为保险公司应该报销的疾病类型列表。
但每一个病例都不同，肿瘤类型也各不相同。以肉瘤为例，肉瘤有多种类型，可发生于不同部位。质子治疗的优势取决于肿瘤大小、形状和邻近器官。乳腺癌并不在ASTRO推荐的名单中，但左侧乳腺癌患者质子治疗可能获益更大，因为质子治疗能减少放射线对心脏的损伤。
在这一方面荷兰做的更好，他们使用个体化治疗计划和正常组织并发症生物学模型来选择患者。但生物剂量-应答模型（biological dose-response models）预测的副作用是不准确的。这些模型仅考虑到了失明等严重并发症，而这类并发症非常罕见，他们并不考虑如儿童IQ评分下降等更常见的并发症。
在美国，许多医院希望能够通过治疗常见和容易治疗的肿瘤，如前列腺癌来收回质子中心的成本。因为尽管保险公司不愿意为这些疾病的质子治疗付费，但许多有钱人会选择自费治疗。因此现在质子治疗最多的肿瘤类型实际上在临床疗效上的获益与传统放疗差别非常小。
由于质子中心数量少，患者必须通过转诊才能接受质子治疗。但许多肿瘤医生对质子治疗并不了解，地方和私人医生和医院又担心如果将患者转走会影响自己的收入。患者本身也不愿意为了治疗而长途跋涉，甚至出国。这就导致转诊患者少的可怜。
瑞典已经在努力解决这一现状了。2015年开始，乌普萨拉的质子中心对瑞典全国的大医院开放。转诊医院的医生和工作人员可以参与患者在乌普萨拉接受质子治疗的治疗计划制定和治疗实施，转诊量显著提高。这种集中治疗的做法在其他比较大的国家可能很难实施。2019年美国将首次尝试这种做法，位于曼哈顿的质子中心开业以后，也将向协议医院开放。
应用的增多又导致了另一个问题——质子治疗专业人才将面临很大缺口。其中一个解决方案是让质子治疗工作流程与传统放疗相同。另一个解决方案则是自动化，如使用专家经验数据库指导治疗计划的制定。
未来方向
各方应该合作共同推广质子治疗。医院之间应该分享患者治疗和设备使用经验。学术机构、国家实验室和国际实验室的物理学家和工程师应该与医学物理师合作，共同提高束流、成像和自动化技术。比如，CERN下属的位于日内瓦的ADAM（Application of Detectors and Accelerators to Medicine）公司正与其位于英国的母机构合作研发一种医用线性迷你加速器。国家物理和工程协会以及基金会应该将这些科研结果、公众需求和科研进展进行整合。
紧凑型质子治疗系统
随着成本的下降，质子治疗的价格会在未来的5-10年里下降到X线放射治疗水平。保险公司也应该采用“参考价格”政策（reference pricing ），将疗效相同的不同治疗的定价保持一致，这将有助于新的适应证的质子治疗临床证据的积累。罗切斯特梅奥诊所已经与部分保险公司就这一政策达成协议。医院和医疗基金之间的合作将进一步扩大质子治疗的使用范围。
为了能够推进上述政策的实施，在2018年5月举行的新一届PTCOG年会上，这些问题都将得到深入的讨论，欧洲和美国的放射肿瘤协会都会参与其中。在美国物理协会和欧洲医疗物理协会组织的会议上，也应该举办研讨会或卫星会来探讨这些技术问题。（质子中国 编译报道）
信息来源：nature