肝癌的质子治疗(一)：肝癌质子治疗的基本原理、肝细胞癌的临床研究
与X线放疗(XRT)相比，质子治疗(PBT)对附近正常器官的照射剂量更小，这对于肝癌(liver cancers)治疗特别有意义，因为平均肝脏照射剂量和低肝脏照射剂量都是放射性肝病(RILD)重要的预测指标。质子治疗已被证明可在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者中实现优异的长期肿瘤控制效果且毒性反应非常小。越来越多的数据支持质子治疗用于不可切除胆管癌或肝转移患者，特别是那些不适合XRT的肿瘤较大的患者。
质子束可以将大部分剂量沉积在布拉格峰上，基本没有出射剂量；而X射束远端剂量呈指数衰减，靶区远端的大量正常组织会受到低至中等剂量的照射。
HCC质子治疗的临床研究
质子治疗在肝癌高发的日本已被广泛研究。大多数已发表的文献来自筑波大学(University of Tsukuba)，该大学于1985年开始用质子治疗HCC患者。1985～1998年，162名HCC患者接受了不同的低分割质子治疗，中位照射剂量为72 GyE/16 f，治疗结果令人满意。尽管后来每周进行5个分次的治疗成为标准，但由于射束的限制，最初每周只进行3或4个分次治疗。肿瘤中位大小为3.8 cm(1.5~14.5 cm)，51.6%的患者有多个(最多3个)肿瘤，这些肿瘤涵盖在单个治疗区域中。5年局部控制率(LC)为86.9%，<5 cm的肿瘤与>5 cm的肿瘤间无显著差异。5年总生存率(OS)为23.5%，只有50.6%的患者患有CP-A型肝硬化，没有3级或更高的毒性反应发生。
筑波大学虽然最初使用了多种治疗方案，但多年来一直根据肿瘤的位置选择3种质子治疗方案，外周肿瘤：66 GyE/10 f；肿瘤距肝门≤2 cm：72.6 GyE/22 f；肿瘤距胃肠道(GI)≤2 cm：77 GyE/35 f。2001～2007年的研究，纳入266例患者使用上述治疗方案，5年LC为81%，不同分割治疗计划间没有差异。与之前提到的研究相比，患有CP-A型肝硬化的患者比例更大(76%)，这可能导致了更高的5年OS(48%)。尽管治疗的肿瘤位置接近放射敏感的正常器官，如肠，但鲜有3级毒性反应发生，证明对靶区每分次较低剂量照射的可能性。
筑波大学最近报道了肝癌患者(之前未接受过治疗)接受质子治疗后的长期随访结果(中位随访55个月)，根据肿瘤位置给予患者不同的质子治疗计划。中位肿瘤大小为3.9 cm(1～13.5 cm)，约25%的患者有多个肿瘤。0/A、B、C期患者的5年LC分别为94%、87%、75%。5年OS分别为69%、66%和25%。有趣的是，0/A期患者接受PBT治疗的结果与部分肝切除或经皮消融治疗的结果相似。
81岁女性，晚期HCC的CT图像，IVC中可见大量肿瘤血栓。PBT前(a)、PBT期间(b)、PBT完成后2个月(c)的CT图像。PBT后，肿瘤和肿瘤血栓均显著消退(箭头)。等高线：红线，等剂量为90％；蓝线，等剂量为10％。HCC，肝细胞癌；IVC，下腔静脉；PBT，质子治疗。(图片来自参考文献2)
除了筑波大学，日本、韩国和美国的其他机构的研究也显示肝癌质子治疗后可获得良好的长期结果。在大多数研究中，包括约4～7 cm的肿瘤，5年LC约为80～95％，5年OS为20％～70％。在这些研究中，大多数患者患有CP-A型肝硬化(约70~90％)。
2005年，日本千叶县研究人员的报告指出，患者接受中位剂量为76 GyE/20 f的质子治疗后，30例患者中有80％达到了放射学完全缓解，2年LC为96％。兵库县离子医学中心对242例接受8种质子治疗方案(52.8~84 GyE/4~38 f)的患者进行的回顾性分析显示，5年LC为90％，5年OS为38％。
2011年，美国Loma Linda大学的研究人员发表了一项2期临床试验结果，研究共纳入76例患者，肿瘤平均大小为5.5 cm，质子治疗方案为63 GyE/15 f。18例患者(24％)进行了肝移植，大多数患者患有CP-B(47％)或CP-C(24％)型肝硬化。33％的患者达到病理学的完全缓解，39％的患者仅有微观残留病变。没有RILD的报道。
表：肝细胞癌(HCC)质子治疗的研究
美国一项多机构2期临床试验，研究了15分次质子治疗，其中包括HCC(53％)和IHC(47％)；肿瘤中位大小为5.7 cm。周围肿瘤的照射剂量为67.50 GyE；肿瘤距肝门≤2 cm，照射剂量为58.05 GyE。两年LC为95％，只有3.6％的患者在PBT后出现了较差的CP评分。
MD安德森癌症中心的研究人员最近报告了46例患者采用不同分割方案进行质子治疗的回顾性分析结果，包括照射剂量为58 GyE/15 f和67.5GyE/15 f的治疗方案(56％)。他们指出，对于BED≥90 GyE的患者，中位总生存期从15.8个月提高到49.9个月(P=0.037)，表明存在剂量反应效应。多因素分析显示，较高的BED是生存的独立预测因素，且十分重要(P=0.023)。
Kaplan-Meier估计总生存率。(图片来自参考文献3)
尽管质子治疗HCC的安全性和有效性数据已经得到证实，但在缺乏随机试验数据的情况下，尚未明确HCC患者治疗的最佳方案是质子治疗而不是SBRT。麻省总医院最近发表的回顾性数据显示，质子治疗可以通过降低治疗后肝失代偿的可能性来改善OS，甚至在CP-A肝硬化患者中也是如此。接受质子治疗的患者2年OS为59.1%，接受XRT的患者2年OS为28.6%。正在进行的NRG Oncology GI-003随机试验有望为PBT优于XRT提供证据(NCT03186898)。
如果HCC患者接受SBRT(立体定向放疗)后发生RILD的可能性较高，可能更适合质子治疗。有研究治疗了22例肿瘤中位大小为11 cm(范围为10~14 cm)的HCC患者，照射剂量为72.6 GyE/22 f(47.3–89.1 GyE/10~35 f)，2年LC达到87％，无3级或更高级别的毒性反应发生。
一项纳入19例CP-C肝硬化患者的研究表明，中位照射剂量为72 GyE/16 f(50~84 GyE/10~24 f)，中位随访时间为17个月，患者CP评分或≥反应3级毒性并没有发生恶化，而且74％的患者CP评分升高；患者LC为95％，两年OS为42％。
筑波大学的研究纳入21例中位年龄81岁(80~85岁)的患者，结果显示患者无3级或更高级别的毒性反应发生，3年LC为100％，3年OS为62％，老年患者也可以通过质子治疗获得出色的治疗效果；另外，质子治疗门静脉肿瘤血栓(PVTT)是可行和有效的。
部分剂量学研究为哪些患者可能从质子治疗中获得最大的临床益处提供了指导。研究人员人基于不同肿瘤大小的相同照射剂量评估了RILD的正常组织并发症概率，并证明对于＞6.8 cm的肿瘤，SBRT的RILD发生风险明显高于质子治疗。宾夕法尼亚大学的一项研究得出结论，质子治疗可能对位于肝脏中心或穹顶>3 cm的肿瘤或无论肿瘤位置>5 cm的肿瘤有利。尽管与SBRT相比，在许多情况下质子治疗可以减少肝脏的照射剂量，但仍有许多临床因素(例如基线肝功能)会影响RILD的发生。因此，最佳临床判断需要确定在其他临床因素的影响下，质子治疗是否能减少肝脏的照射剂量。
下期将为大家带来胆管癌质子治疗的临床研究结果，敬请期待。(质子中国 编译报道)