介质效应—有机反应机理系列5
生活环境会影响人，那有机反应介质会影响有机反应吗？反应介质除了参与分散反应物以外，还可以通过极性作用、氢键、静电作用和范德华力等非共价键作用，影响有机反应的反应速率、反应平衡甚至是反应机理。因此反应介质对于某些有机反应具有明显的影响。由于80%以上的有机反应都是在溶剂中进行的，一般情况下介质效应也可以称为溶剂效应。首先，我们举一个介质效应影响反应的例子。
实例1：
环戊二烯的二聚在气相和溶液中均可进行，且在气相和不同溶剂中的反应速率相差不大。指前因子和活化能的值列入下表中
三乙胺和碘乙烷的季铵化反应则只能在溶液中进行，且在不同的溶剂中反应速率相差很大（见下表）。
为什么溶剂对这两个反应的影响如此不同？利用过渡态理论，画出两个反应的自由能图，可以更直观的解释这个问题。前一个反应是协同反应，反应物和过渡状态都是非极性的，过渡态自由能变化不大，因而介质效应小；后一个反应是离子型反应，过渡状态电荷增加，反应介质对于过渡态有明显的影响，因而介质效应显著。
通过上述例子，我们可以发现溶剂的性质对于有些有机反应有着巨大的影响。通过了解和研究有机反应的介质效应，可以指导有机合成中反应溶剂的选择，提高反应收率和选择性，同时也可以提供有机反应机理的信息，如过渡态的结构。
1 笼效应模型
笼效应模型认为溶剂的存在只是影响反应物和产物分子的扩散，不考虑溶剂与反应体系间的任何相互作用。在笼效应模型中，笼内分子与笼外分子间碰撞机会减少，笼内分子间重复碰撞机会增加，用刚球模型观察，二者的影响相互抵消；同时活化分子与溶剂碰撞可能失活，未活化分子与溶剂碰撞可能被活化，两者也是相互抵消的。所以溶剂笼的存在对反应速率不会产生显著影响，即通常的反应不存在笼效应，如环戊二烯的二聚。
扩散控制型反应：反应速率快，几乎每次碰撞都起反应，因此笼内分子间重复碰撞机会增加对速率增加无意义，笼内分子与笼外分子间碰撞机会减少导致速率降低。如光化学反应：自由基被溶剂笼包围，出笼之前可能发生复合，使反应速率降低。
2 溶剂化效应模型
由于分子间力(色散力、诱导力、偶极-偶极相互作用等)的存在，在溶液中，溶质分子总会或多或少地被溶剂化，如下图所示正离子Na+在水溶液中的溶剂化。溶剂化是热力学稳定化过程，体系趋向于有序（熵减少的过程）。那溶剂化使熵减少，与自发过程向熵增加的方向进行是否矛盾？
以298 K条件下质子在水中溶剂化的焓和熵的变化数据说明：虽然溶液体系中的熵减少了131 J/mol K，但体系中的焓也减少了1129 kJ/mol,即环境的熵增加了1129×103/298＝3788 J/mol K，因此溶剂化过程其实是熵增加的过程，且一般都是放热反应。考虑溶剂化对反应速率的影响，必须同时考虑反应物和过渡状态的溶剂化。下面我们以SN1和SN2反应为例，比较一下两种反应溶剂化效应对于反应速率影响的区别。
实例2：
根据过渡态理论，我们可以画出SN1和SN2的反应机理和自由能图。如果反应机理有多个基元反应，为了方便讨论一般只考虑决速步，因为决速步的反应速率对于反应真实反应速率的影响远远大于其他步骤。通过反应机理和自由能图，我们得出结论：（1）SN1的从反应物到过渡态是电荷增加的过程，而SN2则刚好相反；（2）相比于反应物，过渡态电荷增加，溶剂化效应更强，使过渡态自由能降低更多，反应在极性溶液中进行较快；（3）相比于反应物，过渡态电荷减少，溶剂化效应更弱，使过渡态自由能降低更少，反应在非极性溶液中进行较快；（4）对于所有物种（反应物、过渡态、中间体和产物），溶剂化效应都会降低其自身的自由能，区别是极性强的降低得多，极性弱的降低的少。基于以上四条结论，我们可以根据反应的介质效应，推测反应机理，如过渡态结构、反应类型等。
3 溶剂的分类
研究有机反应介质效应首先要了解溶剂自身的性质，才能进一步了解有机反应中的反应物、过渡态、中间体和产物与溶剂分子之间的相互作用。根据溶剂的极性和溶剂化能力，我们可以将溶剂分为4类。
第一类，非极性溶剂及不具有溶剂化正离子或负离子的极性极弱的溶剂，如，烃、苯、二氯乙烷、四氯化碳等。
第二类，具有溶剂化正离子能力的弱极性溶剂，如四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、脂肪族叔胺、吡啶等。
第三类，极性非质子溶剂，这类溶剂带正电荷的一端被分子中其它基团包围，无直接溶剂化负离子的能力，但是对正离子的溶剂化能力很强，如如，六甲基磷酰胺(HMPA)，二甲亚砜(DMSO)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、乙腈等。
非极性质子溶剂对正离子有强的溶剂化作用，提高负离子的亲核性，用于各种亲核反应如SN2取代反应，E2消除反应和羰基上的取代反应等。在极性非质子溶剂中进行的速率比在质子溶剂中要快得多，一般要快3-4个数量级，有时可达6个数量级；而且负离子相对亲核性的大小与其在气相与酰卤的亲核取代反应中的相对亲核性次序平行。说明在极性非质子溶剂中负离子差不多是裸露的。如氟负离子在乙醇中是弱亲核试剂，但在DMSO中是强亲核试剂。
第四类，极性质子溶剂，这类溶剂能够同时溶剂化正离子和负离子，如水、甲醇、乙醇和氨水等。质子和极性非质子溶剂(介电常数ε＞１５)是以它们是否为氢键给予体来区分的。
4 介质效应影响有机反应实例
实例3：
对比对氯硝基苯和对氨基硝基苯分别参与的亲核芳香取代反应（参考文献：J. Org. Chem. 2011, 76, 6356），研究者发现在环丁砜中氯比氨基更容易离去（PS：离去基团的离去能力与其碱性成反比，碱性NH2->>Cl-，所以理论上来讲离去能力肯定是-Cl>-NH2），但在水相反应中，实验结果却与理论预测完全相反，即离去能力-NH2>-Cl。为什么？
亲核芳香取代反应机理
由于只有溶剂一个变量，所以肯定是介质效应影响了有机反应。研究者猜测是（1）水通过氢键作用与对氨基硝基苯的反应中间体（Mesenheimer Complex）结合（氨基是良好的氢键受体和给体）形成六元环，可以大大降低其自由能；（2）对氯硝基苯的反应中间体不能与水形成六元环（氯是良好的氢键受体，但不是氢键给体），自由能降低较小；（3）在水相中氨基是以NH3的形式离去（NH3的碱性远远小于NH2-，其离去能力也好于NH2-）。这三个原因导致了在水相中氯的离去能力会小于胺，而文献中的理论计算结果也验证了以上的判断。
实例4：
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溶剂 |
水 |
乙醇 |
乙腈 |
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反应完成时间 |
10 min |
18 h |
84 h |
偶氮二羧酸二甲酯与四环烷的周环反应：(1) 起初，不溶于水的有机反应物浮在水面(“on water”)上；(2) 之后，水与反应物经过强烈搅拌形成悬浮液，并进行反应；(3) 最后反应完成，停止搅拌，产物与水发生明显的相分离（参考文献Angew.Chem. Int. Ed. 2005,44, 3275）。一般情况下，均相反应优于非均相反应，即所谓“有机底物溶于水才能进行反应”，但为什么对于这个反应来讲非均相条件却有利于反应进行呢？
研究者认为，在油-水界面上水与试剂中自由羟基形成的氢键是一个关键因素。氢键可以降低反应活化能，有利于反应进行。但在均相条件下，围绕着非极性的溶质，水分子形成一个笼。若要催化反应必须破坏氢键形成的“网”。相反，在非均相的水介质中，形成的氢键分布在非极性溶质的表面，从而很容易催化反应。