从头痛到防癌，神药阿司匹林三千五百年！
作者丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
本文提要
历史：从树皮泡茶，到随手一颗
争议：你说防血栓，我怕大出血
新知：不能防师兄，但能防癌症
说起“神药”你会想起什么？恐怕大家的脑子里想到的不是二甲双胍（Metformin），就是阿司匹林（Aspirin）！两者的名气虽然难分伯仲，但直到1922年才被首次描述、投入临床使用至今仅60年的二甲双胍怎么也算是阿司匹林的“小弟”[1,2]，需要尊称阿司匹林一声“大哥”。毕竟，阿司匹林3500年前就开始为人们解决头疼脑热的问题了[3-6]。
Fig 0.1 二甲双胍 vs 阿司匹林
不过，阿司匹林并没有“倚老卖老”。近日，以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）在JAMA斩获颇丰，短短几日内就在JAMA Oncol和JAMA Intern Med上斩获3篇研究和2篇编辑评论[7-11]，分别探讨了阿司匹林/NSAIDs降低肝细胞癌（HCC）、卵巢癌风险以及在骨骼肌肉系统疾病、高血压、心力衰竭或慢性肾脏病患者中的应用。
Fig 0.2 JAMA Oncol 2篇研究+1篇编辑评论
Fig 0.3 JAMA Intern Med 1篇研究+1篇编辑评论
一种药何以历久弥新，走过三千五百年还屹立不倒？故事还要从头讲起……
一
历史：从树皮泡茶，到随手一颗
1862年1月20日，艾德温‧史密斯（Edwin Smith）在埃及中东部城市卢克索（Luxor）的市场上购买了一卷破破烂烂的纸莎草纸卷轴。这卷当时看来毫无价值的“废纸”花了他12英镑。不过，后来的发现证明了他作为一名学者和古董商的敏锐眼光——这是一卷记载古埃及医疗实践情况的教科书，共计110页。他翻译了这一提及了约700种草药的卷轴，其中最著名的就是阿司匹林的“前身”——柳树皮。
Fig 1.1 《艾德温‧史密斯纸草文稿》掠影
在这古老的卷轴中记载，早在3500年之前，古代苏美尔人和古埃及人会使用柳树皮作为解热镇痛的药物，可以直接嚼着吃，也可以泡茶喝。随后，这一知识也流传到了希腊，“医学之父”希波克拉底（Ἱπποκράτης）就曾推荐使用柳树皮来缓解妇女分娩时的疼痛。直到古罗马时代，《博物志》的作者老普林尼（Pliny the Elder, Gaius Plinius Secundus）同样记录了柳树皮的这一作用。
Fig 1.2 希波克拉底：生孩子痛啊？啃树皮呀！
在接下去的数百年间，柳树皮一直是一个类似于“民间偏方”的存在。直到治疗疟疾的奎宁从金鸡纳树中被发现，打开了传统疗法走向科学的大门。1763年，英国牛津大学牧师爱德华·斯通（Edward Stone）依葫芦画瓢开始研究柳树皮的解热镇痛作用——他使用了晒干、捣碎的柳树皮粉末治疗了55个人，并取得了不错的疗效。
Fig 1.3 水杨苷、水杨酸和乙酰水杨酸
不过，柳树皮中有效成分的发现要等到1828年。当时，德国慕尼黑大学药理学教授Johann Buchner根据柳树的拉丁文名Salix将其命名为Salicin，即水杨苷。1829年，法国药剂师Pierre-Joseph Leroux改良了这一工艺。1838年，意大利化学家Raffaele Piria合成了水杨酸（salicylic acid）。1852年，法国蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhardt往水杨酸上架了一个乙酰基之后，我们的“神药”阿司匹林才终于诞生！不过，Gerhardt的阿司匹林不够稳定，无法进一步开展研究。
Fig 1.4 阿司匹林的三名“伯乐”
阿司匹林在欧洲兜兜转转，最终还是回到了德国，让它后来声名大振的“伯乐”当时还是一家煤炭-染料公司——19世纪末，三个年轻人聚集到了的拜耳公司（Firma Bayer），在新成立的药物部门里他们对乙酰水杨酸的结构进行了不断的改造，希望能够在提高疗效的同时增加耐受性。
Fig 1.5 Felix Hoffmann的实验笔记
1897年8月10日，在其中一名化学家Felix Hoffmann的实验笔记上，他终于写下了能让阿司匹林晶体稳定存在的制备方法，并在1899年2月1日正式注册为“阿司匹林”。1904年，阿司匹林片剂投入生产。
Fig 1.6 最初生产的阿司匹林片剂
目前，全世界每年生产大约40000吨阿司匹林，约有5亿人每年服用100-200亿片阿司匹林以预防心血管疾病——诶，不是个解热镇痛药吗？怎么又和心血管扯上关系了？
二
争议：你说防血栓，我怕大出血
在美剧中我们经常看到美国人把阿司匹林当“糖”吃，感冒发烧来一片，头疼痛经来一片，有事儿没事儿来一片——诶，药你怎么能乱吃，你没病吃啥阿司匹林啊！？你别说，阿司匹林还真的能有病治病，没病“强身”……
Fig 2.1 前列腺素的合成机制和作用
在发现阿司匹林的疗效之后，大家不但想要知道这要“有用”，更想知道这药“为啥有用”？阿司匹林/NSAIDs药物的抑制花生四烯酸环氧酶（Cyclooxygenase, COX）等，抑制前列腺素（prostaglandin, PG）合成的作用机制，现在已经是人尽皆知，几乎是药理学必讲的一个知识点。
Fig 2.2 阿司匹林抗血小板
前列腺素不只存在于男人的前列腺里，不仅男人、女人都有，甚至还浑身都是，神通广大！前列腺素和血管舒缩、支气管舒缩、子宫舒缩、血小板聚集、炎症、发热均有关系。因此，除了头疼脑热来一片之外，一些人就动起了阿司匹林抑制前列腺素抗血小板的脑筋……
Fig 2.3 1978年发表于NJEM的研究首次提出阿司匹林用于脑卒中二级预防
最早的研究比较了585名卒中后男性单独或联合服用阿司匹林或磺吡酮（sulfinpyrazone）26个月后的结果，阿司匹林能使这些男性在卒中后的死亡风险下降31%（p < 0.05）[12]。因此，阿司匹林或可用于卒中的二级预防，这一研究为阿司匹林在心血管疾病中的研究打了个前哨战。从此之后，阿司匹林在冠脉搭桥术后的应用[13]、用于急性冠脉综合征的二级预防[14]的研究也证明了阿司匹林的益处。
Fig 2.4 1997年发表于NJEM的研究首次提出阿司匹林用于心血管疾病的一级预防
近20年后，时间到了1997年，美国内科医生健康研究（US Physician Health Study）首次报道了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的作用——每天325mg的阿司匹林在随访的5年中比安慰剂能降低首次心肌梗死的风险44%（p = 0.00001）[15]。
Fig 2.5 2002年BMJ发表的荟萃分析
2002年，荟萃了195项随机试验、涉及13万多人的分析的结果显示，在高危患者中使用阿司匹林与对照相比任何严重心血管事件的风险降低了1/4，非致死性心肌梗死减少了1/3，非致死性卒中减少了1/4，血管相关死亡率降低了1/6，并且这些益处超过了颅外出血的绝对风险[16]。同年，美国预防服务工作组（USPSTF）推荐冠心病风险增加的成年人使用阿司匹林来预防[17]。
Fig 2.6 2002年USPSTF推荐阿司匹林用于心血管事件预防
不过，阿司匹林既然能够抗血小板，让血栓减少，那么自然会有矫枉过正、一不小心出血的问题。在使用阿司匹林预防心血管事件的过程中，需要权衡两者之间的风险——心内科医生对你的心脏忧心忡忡，消化科医生却在为你的胃肠黏膜愁断了肠……甚至近期在NJEM、Lancet、Ann Intern MEd上发表的一些研究也仍然在讨论这一问题[18]，而这一推荐也一直在这样的争议中前行，已经更新了多个版本，目前最新的版本于2016年4月发布。
Fig 2.7 2016年USPSTF继续推荐阿司匹林
诶，你这推荐有问题啊！不是预防心血管疾病的指南吗？结直肠癌怎么也来插一脚？阿司匹林还能防癌了？真的，阿司匹林的神奇你想象不到……
三
新知：不能防师兄，但能防癌症
花开两朵，各表一枝。其实在1988年发现阿司匹林能降低心血管疾病风险的同时，一项澳大利亚的研究也歪打正着地发现了阿司匹林降低47%的结直肠癌风险[20]。随后，Lancet上发表了一系列的观察性及随机对照研究均显示了阿司匹林对于结直肠癌以及食管癌、胃癌、胆道癌和乳腺癌的发病、转移的保护作用[9, 21-25]。
Fig 3.1 1988年发表于Cancer Research的研究首次发现阿司匹林降低癌症风险
随着证据的不断积累，USPSTF的态度也在不断转变，2007年首次对阿司匹林/NSAIDs药物预防结直肠癌发表意见时，USPSTF并不鼓励大家这么做（推荐等级D）[26]；而到了2016年，推荐/有选择地推荐大家使用阿司匹林去预防心血管疾病和结直肠癌（推荐等级B/C）[17]。
Fig 3.2 USPSTF对阿司匹林预防结直肠癌态度的转变
人们坚信阿司匹林能够预防癌症。美国45-75岁的人群中有一半人都常规服用阿司匹林，其中有18%的人表示他们服用阿司匹林是为了预防癌症[27]。而阿司匹林也没有让大家失望，一直以来阿司匹林降低癌症风险的研究就没有断过[28,29]。最近的两项研究更是将这一神药的触角延伸到了两种“要命”的癌症，肝细胞癌和卵巢癌上[7,8]。这两项研究使用了护士健康研究（Nurses’ Health Study, NHS）、护士健康研究II期（NHS II）以及卫生专业人员随访研究（Health Professionals Follow-up Study, HPFS）的数据。
NHS/HPFS数据发表的文章：
Fig 3.3 低剂量的阿司匹林降低卵巢癌风险
卵巢癌往往难以发现，虽然有一定的治疗手段，但疗效欠佳。同时，卵巢癌也没有很好的预防手段。不过，有一些病例对照研究显示，阿司匹林可能对于预防卵巢癌有帮助。最近的这项研究[7]评估了NHS、NHSII的数据，共涉及近20万名女性，随访时间分别为1980-2014年及1989-2015年，长达25-30年。
Fig 3.4 除阿司匹林以外的NSAIDs药物与卵巢癌的风险增加正相关
虽然，常规剂量（325mg）的阿司匹林与卵巢癌的风险无关（HR 1.17, 95%CI 0.92-1.49），但低剂量（≤100mg）的阿司匹林能够降低23%的卵巢癌风险（0.77, 0.61-0.96），而使用除阿司匹林以外的NSAIDs药物反而与卵巢癌的风险增加有关（1.99, 1.00-1.41）。
这一证据支持使用低剂量的阿司匹林预防卵巢癌。
Fig 3.5 常规服用中等剂量阿司匹林降低HCC风险
而同期发布的另一项研究[8]则关注到了肝细胞癌。我国是一个乙肝大国，肝癌的发病率一直居高不下，10.3%的癌症死亡均与之相关，五年生存率仅为14.1%。如果有能够预防肝癌的方法不可谓不是一个好消息。在这项研究中使用了NHS和HPFS的数据，共涉及超过13万人，阿司匹林的使用情况最早可以追溯至1980年。
中国是个肝癌大国：
Fig 3.6 吃得越多、效果越好
Fig 3.7 坚持吃、吃得越久、风险越低
结果发现，常规服用中等剂量阿司匹林（每周服用325mg阿司匹林片不少于2片）的参与者肝细胞癌风险下降49%（0.51, 0.34-0.77），而每周服用超过5片的参与者风险下降略增加至51%（0.49, 0.28-0.96），显示出剂量-效应关系（p for trend = 0.006）。在坚持服用了5年之后，HCC的风险进一步下降，相对于不经常服用阿司匹林的人群，风险可以下降59%（0.41, 0.21-0.77）。而使用除阿司匹林以外的NSAIDs药物和HCC风险无关（1.09, 0.78-1.51）。
这一证据支持使用阿司匹林预防肝细胞癌。
Fig 3.8 一瓶典型的阿司匹林
不过，在2016年USPSTF的推荐中也指出，虽然推荐使用阿司匹林来预防结直肠癌，但这一效果的分子机制尚不明确。传统上认为阿司匹林通过抗炎来预防癌症的观点似乎并站不住脚[9,30]。USPSTF虽然提出了81mg/d的推荐剂量[19]，但阿司匹林预防结直肠癌最适宜的剂量、持续时间、应用对象还不很清楚，而阿司匹林在预防其他癌症上也仍存在很多问题。
阿司匹林的使用最早可追溯至公元前1534年，从1897年被首次制成算起，至今已经超过百年。阿司匹林不仅让一家染料公司摇身一变成了跨国大药企，更是解除了无数患者的病痛，从头疼脑热，到心梗卒中，甚至是预防癌症。不过，出血的风险一直是阿司匹林头顶上的一片乌云，权衡利弊地使用是最重要、也是最困难的事。
相关的讨论似乎一直没有尽头，热度还不断攀升——直至2018年10月18日，NJEM首次发表阿司匹林作为脑卒中二级预防手段40年后，NJEM甚至一期同时刊发4篇文章[31-34]，继续讨论这一争议……我们阿司匹林研究不断地深入、细致，越来越觉得它不愧“神药”的称号，但随之而来的问题似乎依旧也是不少。
纵使未来其他预防癌症的药物层出不穷[35]，阿司匹林仍然不断给我们带来惊喜，继续作为我们手边不必可少的药物存在、我们口中的“神药”！
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