世界肺癌大会最新数据！放疗+免疫三联方案，疗效能否起飞？
即将于9月8日线上举行的世界肺癌大会（WCLC）将报道上海复旦大学附属肿瘤医院正在开展的一项临床研究，研究是将立体定向放疗（SBRT）、信迪利单抗（国产PD-1）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗经治的非小细胞肺癌，研究初步数据显示三联治疗安全可耐受，但需注意监控心力衰竭。三联治疗的客观缓解率达35%，中位无进展生存期6.5个月，1年生存率75%。
抗肿瘤免疫的实现涉及到肿瘤抗原释放，抗原识别和呈递，T细胞活化增值，T细胞趋向和进入肿瘤，此外进入肿瘤的T细胞还需克服肿瘤内的免疫抑制微环境。我们熟悉的PD-1单抗就是帮助T细胞克服肿瘤内的免疫抑制微环境，但抗肿瘤免疫如前述涉及那么多的环节仅依靠PD-1单抗并不足以完全解决问题，临床数据也显示单药PD-1在未经筛选的患者中缓解率不高。
放疗，尤其是立体定向放疗（SBRT），被反复发现可增强抗肿瘤免疫，并有可能与非小细胞肺癌的免疫治疗协同作用。放疗增强抗肿瘤免疫的潜在分子机制包括诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，肿瘤相关抗原（TAA）和细胞因子的释放，使免疫细胞趋向和进入肿瘤，从而使免疫“冷”肿瘤转换到“热”肿瘤。此外，放疗诱导肿瘤细胞PD-L1表达上调，使患者对后续PD-1/PD-L1抑制剂更敏感，有助于提高反应率和延长生存期。
在 II 期随机临床研究 PEMBRO-RT 中，SBRT（8 Gy × 3 分次）和 帕博利珠单抗（K药） 的组合相比单药K药疗效有明显提高：客观缓解（ORR）（36% vs. 18%）、中位无进展生存期（PFS）（6.6 vs. 1.9 个月）、中位总生存期（ OS）（15.9 vs. 7.6 个月）。此外，Pembro-RT 研究和 MDACC 研究的个体患者水平荟萃分析，表明在K药联合放疗，尤其是 SBRT，治疗经治的晚期非小细胞肺癌，显着提高了照射野外（远隔）病灶的反应率 (ASR)（41.7% vs. 19.7%，p = 0.0039）、中位PFS（9.0 vs. 4.4 个月，p = 0.0450 ) 和 中位OS（19.2 vs. 8.7 个月，p = 0.0004）。
树突状细胞 (DC) 是抗原呈递和随后激活的特异性免疫反应是癌症免疫循环中不可或缺的一环，而粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 在 DC 的分化和成熟中起关键作用，可以作为有效的免疫佐剂或敏化剂。在实体瘤中，GM-CSF 增加了 DC 的募集和激活，这有助于通过将 TAA 呈递给 T 细胞并随后启动抗肿瘤特异性免疫反应来根除癌症。一项纳入 41 例不同转移性实体瘤患者的概念验证 II 期研究 (NCT02474186) 发现，在 SBRT 中加入 GM-CSF 可诱导 11 例 (26.8%) 患者产生远隔反应，其中包括 4 例晚期非小细胞肺癌。在未经治疗的头颈部 III/IV 期鳞状细胞癌的 I/II 期研究中显示了联合放疗和 GM-CSF 的安全性和有效性 。这些数据都支持放疗和 GM-CSF 在激活针对癌症的先天免疫反应方面的协同合作。然而，T 细胞耗竭仍然是长期抗肿瘤免疫的障碍，而这可能会被 PD-1/PD-L1 抑制剂缓解。因此，SBRT、GM-CSF 和 PD-1/PD-L1 抑制剂的三重组合可能通过激活先天性和特异性抗肿瘤免疫反应来增强晚期非小细胞肺癌的治疗效果。
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SWORD 研究 (NCT04106180) 是一项单臂、开放标签、多中心、II 期研究，旨在评估SBRT+信迪利单抗+ GM-CSF三联疗法用于一线含铂化疗失败的驱动基因阴性（EGFR、ALK、ROS1）的晚期非小细胞肺癌的安全性和疗效。研究计划招募56例患者，入组的前 20例患者为安全性磨合阶段，以监测剂量限制性毒性和及早发现意料之外的毒性，今年世界肺癌大会将报道的就是这前20例患者的数据。
安全性磨合阶段的20 例患者多数为男性、吸烟者、东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 1 和非鳞状非小细胞肺癌，中位年龄为 61 岁（32-71 岁）。分别有 2、4 和 8 例患者存在基线脑、肝和骨转移。大多数患者的转移器官不少于3个，所有患者的转移病灶均超过5个。
入组患者先以SBRT 治疗一个先前未受照射的原发性或转移性病灶（大小 1-5 cm），SBRT总剂量为24Gy，分3天，每天一次照射（8Gy/天）。患者在 SBRT 完成后 2 周内开始静脉滴注信迪利单抗和 GM-CSF。信迪利单抗 200mg每 3 周给药一次，在每周期的第一天给药，直至疾病进展、无法耐受毒性、死亡或撤销同意，信迪利单抗给药最多35 个周期（2 年）。GM-CSF 125 µg/m 2在第一个给药周期中连续 14 天（D1-D14）每天给药。
入组的20例患者SBRT的部位包括肺（n=11）、纵隔淋巴结（n=5）、肝脏（n=1）、腹部淋巴结（n=1）、胸膜结节（n=1）和椎骨（n=1）。
图一 放免三联治疗方案
经过中位7.9个月随访，至数据截取时（2021/02/28），有7例患者部分缓解，5例患者疾病稳定，ORR为35%，中位PFS为6.9个月 (95% CI, 2.76-NA)，一年生存率75% (95% CI, 58.2%-96.6%)。目前的疗效数据展现出超越单药PD-1单抗和二线单药化疗的希望。
在观察窗口期未观察到三联方案的剂量限制性毒性。总体而言，20 例患者中有 18 例 (90.0%) 经历了治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的 TRAE 为疲劳 (50%)、发热 (30%) 和骨痛 (20%)，均为 1 级。4 例 (40.0%) 患者经历2 级 TRAE， 2 例(10.0%) 患者经历3 级 TRAE（ALT/AST 升高和心力衰竭)。没有患者经历 4 级或 5 级 TRAE。
图二 治疗相关不良事件汇总
急性心力衰竭为意料之外的毒性，有2例患者经历了急性心力衰竭，详情如下：
009号患者，62岁男性，吸烟，2019年7月确诊为右肺转移性鳞状细胞癌，否认心血管病史。在由 4 个周期的顺铂和白蛋白结合型紫杉醇组成的一线化疗失败后，他参加了试验。对其中一个转移性纵隔淋巴结进行了 SBRT，随后是信迪利单抗 和 GM-CSF。开始使用 信迪利单抗和 GM-CSF 后 4 天，患者主诉进行性呼吸困难，肺部有湿罗音。实验室检查显示 pro-BNP (3970pg/ml) 升高，超声心动图发现轻度肺动脉高压。由经验丰富的心脏病专家诊断出急性左心衰竭（2 级）并停止使用 GM-CSF。经利尿剂、，氧疗和抗哮喘药物治疗3 天后患者康复。然而，患者拒绝继续研究治疗并转回当地医院。
014号患者，71岁男性，吸烟，2019年9月确诊右肺转移性鳞状细胞癌，否认既往心血管病史。入组前，他接受了 4 个周期的卡铂和吉西他滨治疗，以及挽救性胸部放疗。对其中一个转移性纵隔淋巴结成功进行了 SBRT，随后是 信迪利单抗 和 GM-CSF。在开始使用 信迪利单抗 和 GM-CSF 后 7 天，患者出现严重的呼吸急促、疲劳和面部水肿。检查时肺部有湿罗音，氧饱和度为86%。实验室检查发现 pro-BNP 显着升高（4820pg/ml）。诊断为急性左心衰竭（3 级）并停止使用 GM-CSF。给予利尿剂和氧疗5天后患者症状减轻。该事件被认为仅与 GM-CSF 相关，因此，再给予信迪利单抗治疗 3 个周期，没有再次出现急性心力衰竭。对三联疗法的最佳反应是疾病稳定 (SD)。然而，肿瘤在第四个周期后迅速进展，最终导致死亡。
上述两例患者在没有使用糖皮质激素的情况下迅速康复，其中一例患者甚至继续接受更多周期的信迪利单抗治疗，而没有再次出现心力衰竭，因此考虑心力衰竭系与GM-CSF相关，但也不能完全排除信迪利单抗在这两例患者的急性心力衰竭发展中也有作用的可能性。为此，应密切监测接受持续 GM-CSF 的患者的急性心力衰竭，尤其是那些同时使用 PD-1/PD-L1 抑制剂的患者。
总的来说这项再次印证SBRT和PD-1单抗联合可提高疗效，但加上GM-CSF能否提高疗效，以及其安全性仍有待验证。
参考资料：
1.Jianjiao Ni et al. Sintilimab, Stereotactic Body Radiotherapy and Granulocyte-macrophage Colony Stimulating Factor as Second-line Therapy for Advanced Non-small Cell Lung Cancer: Safety Run-in Results of a Multicenter, Single-arm, Phase II Trial.
DOI:10.21203/rs.3.rs-578138/v1
2.MA01.05 - Sintilimab, SBRT and GM-CSF for Advanced NSCLC: Safety Run-in Results of a Prospective, Multicenter, Phase II Trial. WCLC 2021.
Presenter: Jianjiao Ni
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