肠道细菌让营养变毒素，慢性肾病患者饮食要小心
慢性肾病患者中，尿毒症毒素的积累与死亡风险增加密切相关。某些尿毒症毒素随着饮食而摄入，比如磷酸盐和杨桃中发现的一种叫caramboxin的化合物。也有一些是源于肠道微生物对营养物质的加工，产生尿毒症毒素或者其前体。这些营养物质包括左旋肉碱、胆碱/磷脂酰胆碱、色氨酸和酪氨酸，这些物质也作为营养补充剂在出售。慢性肾病患者食用包含上述营养物质的食品可能导致潜在的毒性作用，不幸的是，大多数的慢性肾病患者没有被确诊，并不了解自己的病情和身体状况。一些膳食成分能够改变肠道菌群的组成，增加代谢这些营养物质产生尿毒症毒素的细菌数量，这些尿毒症毒素包括氧化三甲胺、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸等等。尿毒症毒素水平升高与心血管疾病和死亡风险增加相关，并且有证据表明，它们之间可能是因果关系。通过调节肠道菌群改善肠道中膳食营养及其衍生物的加工或吸收，将有助于改善慢性肾病患者的症状。
慢性肾病与尿毒症毒素
成年人中慢性肾病的患病率在5-15%之间，而且随着年龄的增加而增加。然而，慢性肾病经常不被确诊，据估计，80岁以上的人群中9%被诊断出患有慢性肾病，但约有60%未被确诊。过去的20年里，慢性肾病已成为世界范围内第二大增长最快的死亡原因，这被认为是尿毒症毒素积累的结果。这可能是由于吸收或产生的毒素水平的不同，以及清除的减少。尿毒症毒素可能来源于食物中摄取的分子，比如双酚A或caramboxin；也可能来源于膳食营养，或身体正常功能所产生的分子，比如肌酐。来源于膳食营养的尿毒症毒素，要么是因为膳食营养中发现的这种生化分子本身就有毒性，要么是因为膳食营养经过肠道微生物的代谢产生的中间产物被转化为尿毒症毒素。因此，降低这类营养物质的摄入可能影响慢性肾病患者的健康。许多慢性肾病患者仍未被确诊，他们更需要熟悉这些可能转化为毒素的营养物质。
肠道菌群
人体携带有多于人体细胞10倍的细菌，大多位于肠道。当我们喂养自己的同时，也喂养着我们的肠道微生物。好的营养的摄入应该有利于肠道细菌的生长。肠道细菌也会和宿主共同竞争营养，比如左旋肉碱。肾脏与肠道菌群之间存在双向的相互作用，称之为肠-肾轴（gut-kidney axis），细菌将产生一些潜在的有毒代谢物，而慢性肾病可能影响肠道菌群的组成并破坏肠道屏障功能，促进内毒素和细菌从肠腔进入血液循环。肠道细菌产生的代谢产物也可能被吸收，对身体产生有益（如：维生素K）或有害（如：尿毒症毒素前体）的影响。许多因素会影响肠道菌群的组成，进而可能或多或少的导致尿毒症毒素的积累。慢性肾病患者的短状杆菌属、链状杆菌属、肠杆菌科、盐单胞菌科、莫拉菌科、涅斯特连科氏菌属、多囊粘菌科、假单胞菌科和硫发菌属细菌显著增加，而在慢性肾病的大鼠中，乳杆菌科和普氏菌科的细菌显著降低。从酶学角度来看，终末期肾病患者具有尿素酶、尿酸酶、吲哚形成酶和对甲苯酚形成酶的细菌显著增多，而转化膳食纤维形成短链脂肪酸的细菌显著减少。
食物源的尿毒症毒素
食物中发现的某些分子可能直接就是有毒性的。一些营养物质，比如磷或草酸，在慢性肾病患者体内积累是可能变得有毒性。其它一些膳食成分，比如一种叫caramboxin的化合物，并没有什么已知的营养作用。
1、磷
我们每天大约需要从食物中摄取1200 mg磷，其中大约900 mg被吸收后必须随尿液排出体外。肾脏可以调节血清磷的水平，防止磷的积累。在慢性肾病患者中，随着肾小球滤过率的下降，磷积累，血清磷水平升高。磷被认为是正常肾功能者和慢性肾病患者中与心血管疾病风险增加有关的尿毒症毒素。血清磷水平过高与心血管疾病和死亡风险增高有关，也与慢性肾病的快速恶化有关。
2、Caramboxin
Caramboxin是在热带水果杨桃中发现的一种神经毒素。杨桃具有抗氧化的特性，能够改善脂质代谢、降低促炎因子水平，并且对糖尿病具有潜在的治疗作用。但是，杨桃对于慢性肾病患者的毒性却很少被一般人所了解，甚至包括那些还没有意识到自己患有慢性肾病的人群。杨桃对于慢性肾病患者的毒性最早于1980年报道，但一直认为导致中毒症状的是杨桃中的草酸，直到2013年一种叫caramboxin的化合物被报道。Caramboxin是一种非肽类的氨基酸，与苯丙氨酸具有一定的相似性，能够抑制γ-氨基丁酸系统的活性，导致到大脑过度兴奋，从而产生中毒症状。慢性肾病患者食用杨桃后会出现打嗝、呕吐、精神错乱、癫痫、昏迷甚至死亡。从2000年到2014年一共有110例由于摄入杨桃而产生神经中毒的报道，其中27人死亡，这绝大多数都是由于患有慢性肾病，caramboxin的肾排出降低导致其积累从而引发神经毒性。
3、草酸
慢性肾病患者的血清草酸水平升高，肾脏替代治疗并不能永久有效的降低草酸水平。随着肾功能的下降，肠道在维持草酸平衡方面发挥重要作用。通过药物增加cAMP的表达能够增加结肠草酸的分泌和排出，产甲酸草酸杆菌是肠道内的一类厌氧菌，能够利用草酸作为能量，其分泌物可以刺激结肠草酸的分泌，从而减少尿草酸的排泄。草酸的积累可对肾脏造成毒性，草酸也是杨桃的肾脏毒性成分之一。
4、通过肠道菌群产生尿毒症毒素的营养物质
食物中的一些营养物质能够被肠道微生物代谢产生尿毒症毒素或者尿毒症毒素的前体物质。氧化三甲胺、硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸是来源于膳食营养的关键尿毒症毒素。
胆碱和左旋肉碱被代谢为氧化三甲胺
胆碱是一种人体必需的营养物质。胆碱在胆碱激酶的作用下磷酸化产生磷脂酰胆碱并整合到细胞膜上。在肝脏和肾脏中，胆碱被氧化成甜菜碱，作为甲基供体。在神经元内，胆碱乙酰转移酶将乙酰辅酶A转移到胆碱上，形成神经递质乙酰胆碱。左旋肉碱是一种氨基酸衍生物，能够促进脂肪酸进入线粒体氧化分解产生能量。
氧化三甲胺是一种胺氧化物，主要有食物中的胆碱和肉碱产生。胆碱和肉碱被肠道微生物代谢为三甲胺，三甲胺进入肝脏后，被肝脏的黄素单加氧酶-3氧化形成氧化三甲胺，最终主要通过尿液排出，也可通过汗液和呼吸。尿毒症患者因为肾小球滤过率的降低导致血清三甲胺、二甲胺和氧化三甲胺的浓度升高，血液透析可以有效清除血浆中的氧化三甲胺。
胆碱的摄入、酶活性的遗传差异参与氧化三甲胺的代谢，特定的肠道菌群组成决定了慢性肾病患者血浆氧化三甲胺水平的个体差异。在小鼠实验中，抗生素可以阻止口服左旋肉碱导致的氧化三甲胺的升高，可能是由于抗生素导致的细菌减少使得左旋肉碱代谢产生三甲胺的降低。肠道中一些特定的细菌与氧化三甲胺的水平升高相关，饮食中左旋肉碱的补充可以改变这些细菌的数量，导致三甲胺和氧化三甲胺合成的显著增加。因此，左旋肉碱本身就能诱导改变肠道菌群代谢左旋肉碱产生三甲胺的能力。氧化三甲胺本身也能促进肠道中的厌氧菌，比如肠杆菌的生长，而抑制金黄色葡萄球菌的生长。就这一点而言，杂食性的人群（吃红肉）口服左旋肉碱应该比素食主义者产生更多的氧化三甲胺。但是，口服左旋肉碱对于具有正常肾功能的受试者的内源性氧化三甲胺水平没有多大影响。因为红肉中存在大量的左旋肉碱，因此，左旋肉碱和肠道微生物的关系可能是大量摄入红肉导致心血管疾病和肾病风险升高的原因。
色氨酸被代谢为硫酸吲哚酚和3-吲哚乙酸
色氨酸是人体的一种必需氨基酸，人体自身不能合成，必须从食物中获取。色氨酸是烟酸和褪黑激素的前体物质，因此参与调节睡眠障碍。此外，色氨酸能够被代谢为5-羟色氨酸，然后进一步转化为神经递质五羟色胺。肠道细菌能够表达色氨酸酶将色氨酸代谢为吲哚及其衍生物。
色氨酸代谢可产生多种尿毒症毒素，包括吲哚类毒素（硫酸吲哚酚、3-吲哚乙酸和吲哚-β-D-葡糖苷酸）以及犬尿氨酸途径产生的毒素（犬尿氨酸、犬尿酸、邻氨基苯甲酸、3-羟基犬尿氨酸/3-羟基-2-氨基苯甲酸和喹啉酸）。它们是转录因子芳香烃受体的配体，也叫二噁英受体。芳香烃受体的激活参与调节心脏毒性、血管炎症以及血管细胞的促凝血和促氧化的表型。
硫酸吲哚酚是尿毒症中积累的一种吲哚类毒素。柠檬酸杆菌属、埃希氏杆菌属、变形菌属以及其它一些细菌的色氨酸酶能够将色氨酸代谢为吲哚。吲哚被吸收进入肝脏后，会被细胞色素p450-2E1酶氧化成吲哚酚，然后进一步被磺基转移酶1A1磺基化形成硫酸吲哚酚。乳酸菌属 细菌能够代谢色氨酸为醛基吲哚，醛基吲哚也能被肝脏代谢为硫酸吲哚酚。硫酸吲哚酚的尿毒症毒性促进血管和肾脏疾病的进程。在慢性肾病患者中，硫酸吲哚酚的水平与肾脏功能负相关，与动脉钙化直接相关，可预测心血管病和其它原因的死亡风险。硫酸吲哚酚也可能通过激活一系列途径促进纤维变性和细胞衰老。硫酸吲哚酚也会通过诱导肾小管细胞的内质网压力和抑制细胞增生对肾脏产生危害。
3-吲哚乙酸也可预测慢性肾病患者的心血管疾病和死亡风险。3-吲哚乙酸可激活细胞内炎症信号通路，诱导促炎症的环氧合酶-2的激活，增加活性氧的产生和组织因子的表达。
酪氨酸被代谢为硫酸对甲酚
酪氨酸，又叫对羟基苯丙氨酸，是人体的一种条件必需氨基酸，能够在肝脏中由苯丙氨酸合成。酪氨酸是许多生物活性分子的前体，包括儿茶酚胺类神经递质、激素和黑色素。通常人们不会缺乏酪氨酸，但是在血液透析患者中，酪氨酸的水平比健康对照要低，而且随着肾小球滤出率的降低而降低。
酪氨酸和苯丙氨酸能够被拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌和梭菌等肠道厌氧菌分解产生酚类化合物，比如苯乙酸和对甲苯酚。大部分对甲苯酚被肠道吸收，在肠上皮细胞中的磺基转移酶的作用下转化为硫酸对甲酚，小部分在肝脏中被代谢为葡糖苷酸对甲酚。血清中很难检测到游离的对甲酚，硫酸对甲酚是对甲酚的主要存在形式。硫酸对甲酚与血浆白蛋白的结合率为94%，常规的透析方法对其清除率很低。正常情况下，硫酸对甲酚通过肾小管基底膜上的有机阴离子转运系统排泄到肾小管腔而随尿液排出体外。慢性肾病患者的肾功能下降，导致硫酸对甲酚的排出显著减少，导致血液中的硫酸对甲酚浓度增加，与白蛋白结合的硫酸对甲酚也随之显著增加。由于硫酸对甲酚与白蛋白有高度亲和力，使其不易与白蛋白解离，不能代偿性地由肾脏排出，比那些与白蛋白结合率低的毒素更容易造成硫酸对甲酚在体内的蓄积，从而对全身各个组织、系统、器官造成毒性损害。
对于慢性肾病治疗的意义
由于肠道菌群的存在，当我们摄取这些营养物质时，都可能在肠道细菌的作用下产生以上的这些尿素症毒素。在身体健康的情况下，肾功能正常时，这些毒素可经肾脏随尿液排出；然而对于肾功能异常的人群，这些毒素的排出降低而在体内积累，从而对机体造成毒性，进一步对肾脏功能造成损伤，加剧慢性肾病的进程。慢性肾病患者的肠道菌群发生了改变，一些产生尿素酶、尿酸酶、吲哚形成酶和对甲酚形成酶的细菌显著增多，又会进一步增加这些营养物质向尿毒症毒素的转化，形成恶性循环。因此，我们在考虑给自己补充一些营养品时，首先应该评估自己的肾功能。此外，医生在对慢性肾病患者进行诊断和治疗时，也应该试图了解患者的饮食习惯，特别是了解胆碱、左旋肉碱、色氨酸、酪氨酸等这些可能产生尿毒症毒素的膳食营养补充剂的摄入情况，通过改变饮食，调整肠道对于这些营养物质的加工或吸收，来改善慢性肾病患者的生存质量。使用广谱抗生素消耗肠道细菌可以减少小鼠肾缺血再灌注引起的炎症和肾损伤；而停用抗生素或通过重新定植恢复肠道菌群，抗生素的保护作用就消失了。由于长期使用抗生素的预期风险远远超过可预见的好处，因此通过抗生素消耗肠道菌群来降低尿毒症毒素的水平并不值得提倡。
调节慢性肾病患者的肠道菌群可能能够调节这些关键的尿毒症毒素的合成。首先是饮食习惯的改变，减少这些能产生尿毒症毒素的营养物质的摄入，一方面可以减少毒素的产生，另一方面一些营养物质本身也能增加细菌代谢产生毒素的能力。CIC-2氯离子通道激活剂鲁比前列酮是一种治疗便秘的药物，有利于恢复肠道中乳杆菌科和普氏菌属的细菌，显著降低小鼠的肾衰竭和血浆硫酸吲哚酚的水平。尽管还不清楚这是否与肠道菌群的改善有关，但至少可有效的保护肾功能。益生元、益生菌和合生元旨在增加肠道中糖类分解的细菌和减少蛋白水解细菌的数量来改善肠道菌群的组成和活性。益生元是一种通过选择性的刺激一种或少数几种细菌的生长与活性而对宿主产生有益的影响从而改善宿主健康的不可被消化的膳食成分。低聚果糖菊粉能够减少血液透析患者的对甲酚的水平，但不能改变硫酸吲哚酚的水平。益生菌是一种活性微生物，合生元是益生元与益生菌的组合。在肾病患者中，合生元能够改变肠道菌群的组成，增加双歧杆菌的数量，降低硫酸对苯酚的水平，但不能改变硫酸吲哚酚的水平。在另一项小型的临床研究中发现由干酪乳杆菌、短双歧杆菌和低聚半乳糖组成的合生元能够降低血液透析患者总的对甲酚的水平。进一步了解肠道菌群改变对尿毒症毒素水平的影响将有助于延缓慢性肾病的进程。