益生菌可通过产生组胺抑制炎症相关的结肠肿瘤发生
人类肠道微生物可能通过与宿主免疫相互作用参与调节抑制肿瘤的发生。在所有癌症类型中，结肠癌是第三大最常见的癌症，也是导致癌症相关死亡的第三大原因。许多研究调查了肠道微生物在结肠癌发生中的作用。某些特定的肠道细菌及其代谢产物可能导致结肠癌的发生。通过益生菌干预调节肠道菌群能够为结肠癌的预防提供新的策略。一些益生菌的菌株在不同的结肠癌小鼠模型中均表现出有益的作用，包括长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和鼠李糖乳杆菌等。但是这些微生物抑制结肠肿瘤发生的具体分子机制尚不清楚。
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最近，一项发表在《美国病理学杂志》上的新研究发现，产组胺的罗伊氏乳杆菌能够减少结肠炎症和抑制结肠肿瘤的发生。
组氨酸脱羧酶是一种参与组胺产生的关键酶，能够将L-组氨酸转化为组胺。研究发现，缺乏功能性的组氨酸脱羧酶会促进炎症相关的结肠癌和皮肤癌的发生。因此，组胺被认为具有潜在的抗肿瘤效果。罗伊氏乳杆菌是一种硬壁菌门的肠道共生菌，也是一种益生菌。除了减少肠道炎症，罗伊氏乳杆菌还能抑制肠道上皮细胞和单核细胞产生促炎细胞因子。来源于人体的一株罗伊氏乳杆菌菌株包含有一套完整的组氨酸脱羧酶基因簇，能够将组氨酸转化为组胺。该株罗伊氏乳杆菌的产组胺能力与肿瘤坏死因子的产生抑制有关。研究也表明组胺被认为是罗伊氏乳杆菌产生的一个主要的免疫调节因子。罗伊氏乳杆菌组氨酸脱羧酶基因的突变导致组氨酸向组胺转化的能力失活，使得罗伊氏乳杆菌抑制肿瘤坏死因子产生的能力大大降低。
氧化偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）是一种致癌剂，葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）是一种致炎剂。AOM/DSS模型是目前使用最广泛的结肠癌化学诱导模型，它在致癌剂AOM诱发突变损伤的基础上，使实验动物持续暴露在致炎剂DSS环境下发展而来。因此，AOM/DSS模型实际上展示的是一种炎症导致的结肠癌的过程。研究人员给缺乏组氨酸脱羧酶的小鼠通过AOM/DSS诱导结肠肿瘤的发生，并在诱导前后给小鼠补充产组胺的罗伊氏乳杆菌或安慰剂处理，持续15周。
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结果发现，罗伊氏乳杆菌导致细菌组氨酸脱羧酶基因的表达增加，同时大大增加小鼠肠腔内容物中组胺的含量。通过正电子发射计算机断层扫描技术对肿瘤进行可视化发现，补充益生菌的小鼠肿瘤数量明显较少，肿瘤体积明显较小，而且葡萄糖摄取的面积显著减少（肿瘤过度生长会导致其对葡萄糖的摄取增加以获得营养供应）；而对照组的小鼠出现明显的肿瘤形成且结肠细胞的葡萄糖摄取增加。这些数据表明益生菌罗伊氏乳杆菌能够削弱炎症诱导的小鼠结肠肿瘤发生。
值得注意的是，如果给小鼠补充组氨酸脱羧酶缺陷的罗伊氏乳杆菌突变株，由于其不能产生组胺，使得其不能抑制炎症诱导的肿瘤发生。补充组氨酸脱羧酶缺陷的罗伊氏乳杆菌突变株的小鼠表现为肿瘤形成的增加和结肠细胞葡萄糖摄取的显著增加，这表明组胺在抑制结肠炎症和结肠肿瘤发生中的作用。
产组胺的罗伊氏乳杆菌主要从三个水平减少AOM/DSS诱导的结肠炎症和结肠肿瘤发生：首先，降低血浆中促炎症细胞因子的水平，比如角质细胞趋化因子、白介素-6和白介素-22；第二，抑制结肠中角质细胞趋化因子、白介素-6、白介素-22、肿瘤坏死因子和白介素-1a等促炎细胞因子的表达；第三，抑制脾脏中致癌剂诱导的未成熟的髓样细胞的增加。总的来说，产组胺的罗伊氏乳杆菌能够通过减少促炎症细胞因子的产生和增强脾脏中髓样细胞的成熟来减弱小鼠结肠炎症和结肠肿瘤发生。
图片来源：Gao et al. Am J Pathol. 2017
同时，研究人员也对15个数据集中的2113名结肠癌患者的数据进行了分析，发现组氨酸脱羧酶和组胺受体基因表达升高的患者存活率更高。这些发现也表明，在摄入足够的蛋白质（L-组氨酸）的情况下，补充产组胺的益生菌可能可以改善炎症性肠病相关的结肠癌和散发性结肠癌患者的治疗效果。
组胺对癌症进程的影响仍然存在争议。10名结肠癌手术患者的肿瘤样本中组氨酸脱羧酶的活性显著增加，这可能是由于遗传异常导致的调节失常或者说组氨酸脱羧酶活性可能在肿瘤形成中发挥作用。尽管如此，内源性组胺的缺乏可以通过促进促炎因子白介素-6的积累和未成熟髓样细胞的增加来促进炎症相关的结肠癌的发生。对于人类结肠癌，癌症患者肠道乳酸菌的水平显著减少，一些乳酸菌物种与结肠癌的风险呈负相关。关于乳酸菌的组氨酸脱羧酶活性与结肠癌风险之间的相关性还没有报道，但是证据表明过敏性疾病与结肠癌的发生呈负相关。哮喘患者的肠道中产组胺的细菌数量显著增加，表明过敏性疾病患者体内过量的组胺可能保护其免受癌症的影响。
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组胺是众多可能对哺乳动物生物学有深远影响的微生物代谢物之一，包括但不限于肠道免疫学和上皮细胞生物学。该研究表明肠道微生物可能通过补充宿主某些功能的缺陷来改变疾病的发病风险。宿主某些酶的遗传缺陷，比如说本实验的小鼠模型中组氨酸脱羧酶的缺陷，可能可以通过肠道微生物提供缺失的基因和酶功能来弥补。生物胺类，如组胺，可以提供来自微生物的信号，增强或改变远端部位的免疫细胞的功能，这些发现表明微生物代谢物可能对黏膜生物学、免疫功能和癌症易感性产生影响。总之，组胺参与肠道微生物对炎症诱导的结肠肿瘤发生的调节抑制作用，通过益生菌干预调节肠道菌群可能成为患有炎症性肠病相关的结肠癌风险的患者的新的预防或治疗策略。
参考文献：
Gao, C., et al. (2017). "Gut Microbe-Mediated Suppression of Inflammation-Associated Colon Carcinogenesis by Luminal Histamine Production." American Journal of Pathology 187(10): 2323-2336.