多篇文章聚焦成纤维细胞在癌症发生过程中扮演的关键角色

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读成纤维细胞在癌症发生过程中扮演的关键角色！分享给大家！

图片来源：Tuveson lab CSHL 2019

【1】Cancer Res：成纤维细胞关键分子调控癌细胞耐药性

doi：10.1158/0008-5472.can-19-3803

近日，由来自日本的研究人员发现了胃癌细胞出现耐药性的新机制。研究人员发现，细胞外囊泡（EVs）中包含的，由癌症相关的成纤维细胞（CAF）分泌的膜联蛋白A6分子会被胃癌细胞吸收，从而导致了对抗癌药物治疗的抵抗力。这一发现为针对膜联蛋白A6和癌症相关成纤维细胞（CAF）的新型药物开发创造了新途径。

肿瘤微环境指的是癌细胞周围的区域，由各种细胞和支持系统组成。在这种微环境中，已知CAF通过分泌各种因素来增强癌症的恶性转化；研究者表示，我们的研究发现，组织中较高的CAF含量会使胃癌患者的病情恶化。在接受抗癌药治疗的晚期胃癌患者中也是如此。基于此，我们想知道是否CAF会引发胃癌细胞对药物的耐药性。

【2】Nature子刊深度解析！成纤维细胞调节肿瘤形成的分子机制！

doi：10.1038/s41568-020-0264-z

近日，一项刊登在国际杂志Nature Reviews Cancer上题为“Fibroblasts orchestrate tumour initiation”的研究报告中，研究人员分析了成纤维细胞调节机体肿瘤发生的分子机制。结直肠癌（CRCs，colorectal cancers）起源于肠道隐窝（intestinal crypts）中的上皮干细胞，但研究人员并不清楚周围间质细胞是否能够促进肿瘤发生，研究者Roulis等人对小鼠进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）来分析肠道间质细胞的特征，结果他们发现，肠道隐窝中存在一种罕见的成纤维细胞群，其或能以一种旁分泌的方式来促进肠道肿瘤的发生。研究者通过scRNA-seq识别出了多个成纤维细胞群，对这些细胞进行相关的通路分析结构表明，两种亚群细胞中存在花生四烯酸的富集，而且该通路与结直肠癌发生强烈相关，抑制该通路中名为PTGS2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，前列腺素-内过氧化物合酶2，也称为环氧合酶2（COX2））的酶类的表达就能有效抑制结直肠癌发生，但目前研究人员并不清楚其中的分子机制。对小鼠肠道的免疫染色结果显示，PTGS2水平较高的成纤维细胞群之一就是肌肉层中名为Cajal细胞的细胞群，第二种则是一种肠道隐窝中干细胞区域附近的罕见细胞亚群，研究者将这类细胞称之为罕见隐窝PTGS2成纤维细胞（RPPFs）。【3】Nat Commun：癌细胞与成纤维细胞相互作用促进恶化doi：10.1038/s41467-020-15188-x为了在其他器官中定居并发展成转移灶，已经发生转移的肿细胞需要适应并操纵新的微环境。近日，德国癌症研究中心和海德堡干细胞技术与实验医学研究所的科学家现在发现，某些癌细胞会刺激周围环境中的结缔组织细胞释放促进转移的递质。这一发现在更好地了解这些转移性癌细胞如何产生方面起着关键作用。具体而言，作者发现发生转移的肿瘤细胞释放出两个炎症信号分子，即白介素，它们刺激肺中的成纤维细胞向微环境释放另外两个炎症信号分子：CXCL9和CXCL10。继而，这些分子附着在几个侵略性迁移癌细胞表面上携带的受体分子上，标志着其发展成转移性病灶的决定性步骤。因此，这些侵袭性乳腺癌细胞直接受益于炎症以及信号分子CXCL9和CXCL10。【4】Nat Commun：成纤维细胞或能促进乳腺癌的生长和转移doi：10.1038/s41467-019-12370-8被称为成纤维细胞的结缔组织细胞对于机体从伤病中恢复过来至关重要，当成纤维细胞感知到组织损伤时，其就会被吸引到受伤部位，引发炎症反应并修复受损的组织；近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自以色列特拉维夫大学的研究人员通过研究发现，成纤维细胞或在乳腺癌发生过程中扮演着一种破坏性的角色，在癌症肿瘤中，成纤维细胞会对肿瘤损伤的组织产生反应并诱发炎症，这种炎症会促进肿瘤生长以及在肺部中的转移。研究者Neta Erez教授表示，这项研究中，我们首次发现，在乳腺癌中，这些成纤维细胞会激活一种被误导的伤口愈合反应，并对癌变生长所引发的组织损伤产生反应；抑制这些炎症信号通路或有效抑制乳腺癌的转移性复发。研究者指出，成纤维细胞的炎症反应不仅会促进乳腺中局部肿瘤生长，还会为癌症肺部转移产生一种合适的“生境”，这些成纤维细胞会被激活，当其被激活后就会招募免疫细胞并影响血管健康；换句话说，乳腺肿瘤会拦截对组织损伤所产生的生理反应，从而促进癌症的生长，并在远端器官（比如肺部）中产生一种供癌细胞转移的生境。【5】Cancer Discov：胰腺癌为什么这么难治？特殊的成纤维细胞或许是幕后黑手！doi：10.1158/2159-8290.CD-19-0094胰腺导管腺癌(PDAC)是全球第四大癌症相关死亡原因。大多数PDAC都耐化疗，因此目前还没有有效的治疗方法。了解结缔组织--包围，滋养，甚至保护PDAC肿瘤的基质--是开发有效疗法的关键。研究者表示，PDAC患者的诊断非常晚，所以我们直到最后阶段才知道他们生病了。我们不能及早诊断病人，因为我们没有诊断工具，而他们对药物也没有反应。药物发挥疗效的一个障碍是基质中的成纤维细胞。PDAC具有丰富的非恶性间质细胞，成纤维细胞是最常见的间质细胞类型之一。"我们在胰腺癌中有很多成纤维细胞，不像其他癌症大多是癌细胞，这些与癌症相关的成纤维细胞(CAFs)可以帮助癌细胞增殖、存活并逃避免疫系统的检测。CAFs在保护癌细胞方面的潜在作用似乎是有害的，但完全消灭小鼠体内的CAFs也会加重它们的癌症。Elyada想要调查CAFs的性质：它们到底是好是坏？为了破解这个问题，她和她的同事们用单细胞RNA测序将成纤维细胞分为三个不同的亚群，确定每个亚群的特定功能和特征。这包括两种以前识别的CAFs--肌纤维母细胞的CAFs (myCAFs)和炎症性CAFs (iCAFs)，以及一种被称为抗原呈递CAFs (apCAFs)的新型CAF。小鼠和人PDAC中均存在apCAFs，相关研究结果发表在了国际杂志Cancer Discovery上。

图片来源：Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0【6】Nature：揭示NNMT是癌症相关成纤维细胞的主代谢调节蛋白doi：10.1038/s41586-019-1173-8高分级浆液性癌（high-grade serous carcinoma， HGSC）是一种主要起源于输卵管或卵巢并在整个腹腔内扩散的肿瘤类型。HGSC是最常见的卵巢癌形式，也是最致命的。当这种疾病已发生扩散时，大多数患者在确诊时已处于晚期。这种疾病的五年生存率约为50％。在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学等研究结构的研究人员通过对肿瘤及其周围组织---特别是周围组织中的称为成纤维细胞的正常细胞---的系统性调查，揭示出一种新的治疗靶标可能潜在地阻止与HGSC相关的快速传播和预后。相关研究结果于2019年5月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts”。研究者表示，在此之前，科学家一直专注于肿瘤本身。每个人都这样。”但是鉴于这种方法缺乏进展以及肿瘤被不同的肿瘤支持细胞类型（基质）包围着，“我们认为减少对癌症的关注，更多地关注基质（stroma）可能会更好，其中基质是包围着癌症并让它生长的支持组织”。在这项新的研究中，这些研究人员发现基质对癌细胞有重要影响。Lengyel说，“在这种情况下，它让它们变得更为恶性、更具侵略性和更具浸润性。基质通常比癌症本身更大。”【7】Cancer Dis：新研究揭示癌症相关成纤维细胞异质性成因 或为胰腺癌治疗提供新方向doi：10.1158/2159-8290.CD-18-0710胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤，诊断和治疗都十分困难，其中90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。胰腺导管腺癌对常规治疗方法的应答性很差，之前研究表明从组织学上来说，一小部分肿瘤细胞被包裹在一个致密的结缔组织性基质中，而在这个基质中，癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast）能够分泌一些因子和细胞外基质成分，参与胰腺导管腺癌进展和化疗抵抗。来自冷泉港实验室的研究人员在之前一项研究中鉴定出两个不同的癌症相关成纤维细胞亚群，分别具有肌纤维特征和炎症性特征，但是这些细胞为何具有这种差别以及在胰腺导管腺癌中各自发挥什么样的作用目前仍未可知。最近他们又对这一问题进行了更加深入的研究，并将相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。【8】Mol Cancer Res：癌相关成纤维细胞在乳腺癌中如何发挥作用doi：10.1158/1541-7786.MCR-14-0090近日，Notre Dame大学癌症生物学科Zachary T. Schafer领导的研究小组发表论文，为癌相关成纤维细胞（CAFs）在肿瘤生物学中的作用提供了重要的新见解。最近的一些研究亦显示，CAFs通过各种机制为肿瘤进展作出贡献。尽管这样，CAFs在增强肿瘤生长中起到的精确作用仍知之甚少。在新的研究论文中，Schafer和他的同事描述了CAFs通过分泌胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs），在阻断失巢凋亡（一种细胞死亡过程，抑制肿瘤细胞扩散至远端部位）中至起到关重要的作用。他们揭示了CAFs用IGFBPs来抑制失巢凋亡精确分子机制：稳定化Mcl-1抗细胞死亡蛋白。【9】Cancer Discov：MicroRNAs可将正常成纤维细胞重编程为癌症相关的的成纤维细胞doi：10.1158/2159-8290.CD-12-0206近日，一项刊登于国际杂志Cancer Discovery上的研究报告指出，理解卵巢癌细胞周围的无害细胞转化为促进肿瘤生长和转移的细胞，可以帮助研究者开发出针对疾病的新型抗癌疗法。研究者Ernst说，对于治疗卵巢癌的疗法我们急切需要，目前并没有特效的方法来治疗卵巢癌，而且目前的疗法在治疗该疾病上并没有明显的改善。因此，研究者开始研究正常的间质细胞如何转变成为癌症相关的成纤维细胞，这些正常的间质细胞位于卵巢癌细胞的周围。成纤维细胞和卵巢癌细胞的直接“交流”将有助于肿瘤的生长以及转移。最初的分析揭示了，来自卵巢癌病人的癌症相关的成纤维细胞，相比正常细胞以及肿瘤附近的成纤维细胞来说，其可以改变小分子microRNAs不同模式的表达。MicroRNAs是基因表达重要的调节子，因为其可以直接影响细胞的功能，然而MicroRNAs表达样式的修饰可以改变细胞功能的发挥。【10】Mol Cancer Res：肿瘤相关成纤维细胞调控肿瘤耐药性产生的机制doi：10.1158/1541-7786.MCR-12-0030越来越多的证据表明，肿瘤微环境包括肿瘤相关成纤维细胞（CAF）可以调控肿瘤细胞对治疗的敏感性。一项发表在Molecular Cancer Research杂志上的研究探究了肿瘤相关成纤维细胞在头颈部鳞状细胞癌细胞株对拮抗表皮生长因子受体（EGFR）的抗体西妥昔单抗的治疗敏感性可能造成的影响。西妥昔单抗的治疗能引起头颈部鳞状细胞癌细胞株增殖率的降低，而头颈部鳞状细胞癌细胞株派生出来的肿瘤相关成纤维细胞的生长却不受西妥昔单抗的影响。当利用Transwell小室系统共培养肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞后，西妥昔单抗诱导肿瘤细胞生长的抑制被逆转，这表明肿瘤相关成纤维细胞能抵消西妥昔单抗对头颈部鳞状细胞癌细胞生长的抑制作用。肿瘤相关成纤维细胞与头颈部鳞癌细胞株共培养后，不管是肿瘤相关成纤维细胞还是头颈部鳞癌细胞株都高表达基质金属蛋白酶-1（MMP-1）。（生物谷Bioon.com）生物谷更多精彩盘点！敬请期待！