【综述】对奥曲肽耐药的肢端肥大症的解决方法

《Therapeutics and Clinical Risk Managemant》 杂志 2020 年 5月刊载[16:379-391.]意大利Giuliana Corica, Marco Ceraudo, Claudia Campana,等撰写的综述《对奥曲肽耐药的肢端肥大症:挑战和解决方法。Octreotide-Resistant Acromegaly: Challenges and Solutions 》（doi: 10.2147/TCRM.S183360.）。

肢端肥大症是一种罕见而严重的疾病，由于生长激素(GH)的自主分泌（ autonomous secretion）增多，导致胰岛素样生长因子1 (IGF-1)循环水平高。合并症和死亡率与病程密切相关。然而，在大多数情况下，实现生化控制意味着降低死亡率，甚至使死亡率正常化和恢复正常预期寿命。目前肢端肥大症的治疗包括神经外科、放射治疗和药物治疗。经蝶窦手术通常是推荐的一线治疗。第一代生长抑素受体配体(SRLs)是手术后持续性疾病患者的首选药物，对于不适合手术的患者建议作为一线治疗。然而，奥曲肽(或兰瑞肽)所治疗的患者只有大约一半达到生化控制。其他批准临床使用的药物有二代SRL 帕瑞肽（pasireotide）、多巴胺激动剂卡麦角林（cabergoline）和GH受体拮抗剂培维索孟（pegvisomant）。在本文中，我们修订了目前有关肢端肥大症治疗的文献，旨在强调针对一线药物治疗耐药的患者提出最相关和最新的治疗策略。此外，我们讨论了第一代SRLs的多变的响应（ in the variable response）的潜在分子机制。由于有不同的治疗方法，目前也可以根据每个病人的特殊临床特征来选择最合适的药物。简介肢端肥大症是一种由于生长激素(GH)的过量产生和分泌的罕见的慢性疾病。这导致胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平升高，引起许多不同的临床表现。在大约95-98%的患者中，分泌GH的垂体腺瘤导致肢端肥大症。发病率约为每年每100万人中有3例，尽管最近的估计报告发病率有所增加(约每100万人年有11例)。就患病率而言，一些研究估计，该疾病影响了普通人口中每百万人40-70人，甚至更多(每百万人86-240人)。肢端肥大症患者的合并症和死亡风险与暴露于过量GH和IGF-1的时间有关。另一方面，在大多数情况下，实现疾病控制意味着死亡率降低/正常化和恢复正常预期寿命。遗憾的是，诊断往往被延迟，之前平均有7-10年未诊断的活动性疾病。因此，在诊断时，许多患者已经表现出广泛的临床体征和症状。目前的治疗包括神经外科、放射治疗和药物治疗，单独或联合作为多模式治疗策略。在大多数患者中，经蝶窦神经外科手术是推荐的一线治疗，因为它能快速降低生长激素水平，且并发症发生率相对较低目前可用于治疗的药物有三种:生长抑素受体配体(SRLs)、多巴胺激动剂(DAs)和GH受体拮抗剂(GHRA)培维索孟（pegvisomant） (PEG)。第一代SRLs，如奥曲肽(OCT) LAR(长效释放)和兰瑞肽 (LAN) 水凝胶（Autogel），被推荐用于术后有持续性疾病的患者，以及不适合手术的患者作为一线治疗，然而它们在新辅助治疗中的作用仍存在争议。放射治疗仍然是进袭性耐药肿瘤（aggressive resistant tumors）的一种选择。肢端肥大症患者的治疗目标是GH和/或IGF-1水平正常化，控制肿瘤肿块和保留剩余的垂体功能，改善（amelioration）体征和症状，处理合并症，以及降低死亡率。到目前为止，尽管采用了新的外科手术方法，但在接受神经外科手术的患者中，治愈或长期生化控制的比例不到65%，而在接受SRLs治疗的患者中，仅有大约55%的患者达到对激素失衡的控制。目标和方法我们进行文献综述，以寻找治疗对一线药物耐药的肢端肥大症的挑战和治疗策略的最新相关报道。这篇综述的另一个目的是突出导致对SRL耐药的分子机制。生化控制的定义大多数临床试验使用生长激素（GH）的截断值（cut-off）为2.5μg/L(安全随机生长激素水平<2.5μg/L)，只有最近的研究采用了更严格的临界值(more stringent thresholds)。目前的建议将年龄校正后的血清IGF-1水平正常化和随机GH水平<1.0μg/L作为治疗目标。对于PEG治疗的患者，IGF-1是唯一有用的参数。然而，应该指出的是，对GH和IGF-1的测量可能因不同实验室使用的不同测定方法和参考区间而有很大差异。因此，最近的共识建议对特定的病人随着时间的推移使用相同的试验，并且上述试验需要遵守公认的表现标准（adhere to accepted performance standards）。此外，GH和IGF-1值可能显示与性别、葡萄糖平衡、GH受体多态性和其他临床参数或生物学因素相关的差异。例如，年轻女性患者可能出现高GH水平和正常IGF-1，可能与雌激素相关机制有关。另一方面，IGF-1升高和GH值正常的表型在糖代谢障碍患者中更为常见。一线药物治疗和生化控制多年来，关于第一代SRLs治疗肢端肥大症的生化控制数据在多年以来的不同临床研究中差异很大。根据2005年发表的一项荟萃分析，接受奥曲肽（OCT）治疗的患者中有57-58%达到了安全的GH值，而约55-67%的患者中IGF-1水平为正常。后续研究报告在38 - 85%的患者IGF-1恢复正常，33-75%的受试者接受常规剂量的奥曲肽OCT LAR (20 - 30 mg/4周)治疗后GH水平<<2.5 ug /L。在接受常规剂量为60、90或120 mg/4周的兰瑞肽LAN Autogel患者中也得到了类似的结果。事实上，一些作者报告48-64%患者的GH水平是安全的，47-61%患者的IGF-1水平是正常的，而其他人则显示了更高的生化控制比例(GH的38%-80%和IGF-1的39%-80%)。关于对肿瘤体积的影响，使用LAN Autogel治疗的患者中约63%的患者和使用OCT  LAR治疗的患者中有66%的患者的肿瘤体积显著缩小(20-25%)。因此，OCT LAR和LAN Autogel的疗效被认为是重叠的。有趣的是，最近对OCT和LAN治疗结果的前瞻性研究报告了明显较低的反应率:只有20% - 30%的OCT治疗患者和30% - 50%的LAN治疗患者似乎达到生化控制。与这些发现相一致的是，转诊中心进行的现实生活研究表明，大约40%的患者得到了疾病控制。随时间长期（over time）观察到的第一代SRL疗效较低可能是由于患者的预先选择（the preselection of patients）(如基于对短期SRL治疗的反应性)，从而导致可能高估长期SRL治疗肢端肥大症的疗效。对生长抑素受体配体耐药的定义和部分疾病控制正如Colao和他的同事们所建议的，对SRL治疗耐药可以被定义为无法达到与生化控制(安全的生长激素GH水平和正常的年龄校正后的IGF-1水平)相关的肿瘤比基线缩小（<20%），甚至肿瘤体积增加。治疗持续时间至少为12个月，应达到正确的剂量滴定(最大耐受剂量)，然后才认为患者未得到控制。与基线相比，SRL治疗导致IGF-1水平降低超过50%，且未达到正常水平，则是部分性耐药（Resistance is partial）。应该考虑到，虽然大多数研究报告生化控制与肿瘤缩小右显著相关，但在一些患者中已记录到存在分离（dissociation）。生长抑素受体配体耐药的预测因子近年来，许多体外和体内研究集中在影响第一代SRL治疗反应的因素上，发现了许多潜在的耐药的临床、组织病理学和分子标志物。关于临床决定因素，性别、年龄、诊断时GH和IGF-1水平与SRL治疗的反应相关。尤其是，较年轻的男性患者，以及诊断时GH和IGF-1水平较高的患者更容易对SRL治疗产生耐药性。此外，考虑到它们的生物学功能，SRL治疗肢端肥大症的基本原理是生长抑素受体(SSTs)，特别是生长抑素受体亚型2 (SST2)，在腺瘤细胞膜上的相对高表达。从这个角度看（In this light），观察到SRL治疗在SST2高表达的肿瘤中有最佳的体外和体内的反应，在mRNA和蛋白水平上均进行了评估。此外，分泌GH的腺瘤具有两种不同的细胞质分泌颗粒的形态模式（distinct morphological patterns of cytoplasmic secretory granules），即致密颗粒性和稀疏颗粒性腺瘤亚型。致密颗粒性肿瘤比稀疏颗粒性肿瘤表现出更高的SST2表达，并且对SRLs有较好的反应。另一方面，稀疏颗粒性垂体腺瘤表现出较低的SST2表达，并且对以GH和/或IGF-1降低作为治疗反应应答较差。此外，稀疏颗粒性腺瘤多以大腺瘤为代表，能表现出更具进袭性（aggressive）的行为。上述两个实体也与T2加权磁共振图像(MRI)上的信号相关。的确，在T2加权MRI上，稀疏颗粒性表型通常表现为高信号病变，而致密颗粒性表型更常见于低信号肿瘤。因此，T2高信号腺瘤与T2低信号腺瘤相比，在生长激素和IGF-1降低或肿瘤缩小方面，SRL治疗的有效率较低。除临床、放射影像学参数和SST2的表达外，其他SSTs的表达也可能参与耐药过程。从这个角度看，在选择性激活配体后，SST5的表达似乎改善了SST2激活的通路，并在生长激素瘤细胞中自主地减少了GH的分泌。然而，SST2/SST5较低的肿瘤似乎与对第一代SRL治疗的不良反应有关。此外，Duran-Prado及其同事们的研究报告称垂体腺瘤中可能存在两种SST5被截短的变异（SST5-truncated variants ）(称为SST5TMD4和SST5TMD5)。有意思的是，在对奥曲肽耐药的生长激素细胞腺瘤中发现SST5TMD4变异尤其丰富，因此提示其可能在某些患者中所观察到的减弱反应（the attenuated response ）中发挥作用。除了纯粹的（mere）膜受体表达外，其他分子也能影响SST2靶向药物的反应性。事实上，与所有G蛋白偶联受体类似，配体结合的SST2经历了一个复杂的细胞内运输，包括受体脱敏（receptor desensitization）、内化（internalization）以及循环/降解（recycling/degradation）。在这种情况下，纤维蛋白A (FLNA)和β-抑制蛋白（β-arrestins）等分子的表达已经被证明会影响受体的功能。详细来说,细胞骨架蛋白（cytoskeletal protein）FLNA已成为SST2信号和表达的关键的调制器,而低水平的β-arrestin 1和高SST2 /β-arrestin 1比率似乎与较好的对SRL生化反应。然而,最近的数据从Coelho和他的同事们没有证实之前发现的生长激素细胞腺瘤中的FLNA和β-arrestin 1 ,因此，需要进行更多的研究，以更好地阐明这些分子作为SRL治疗的体内反应分子标志物的作用。此外，e-钙粘蛋白（e-cadherin）的表达与对SRL治疗的反应性直接相关，e-cadherin的缺失与腺瘤更具进袭性的临床行为相关。e-cadherin是一种参与上皮细胞向间质转化途径的分子。最后，一些基因突变与肢端肥大症患者对SRL治疗有不同反应有关。事实上，大约30%-40%的分泌GH的腺瘤存在编码与GHRH受体结合的Gs蛋白的亚基(GSP突变)的GNAS1突变。GSP突变导致腺苷基环化酶的组成性激活（constitutive activation），进而产生环状（cyclic）AMP，因此与野生型肿瘤相比，对第一代SRLs具有较高的敏感性。另一个突变参与对靶向基因编码芳基烃受体相互作用蛋白(AIP)的SRL的治疗的应答反应,AIP是与芳基烃受体相互作用的分子，能刺激锌指蛋白1ZAC1的表达。AIP基因中的突变在FIPA(家族性孤立性垂体腺瘤),以及在某些与种系突变有关的散发性病患者的背景下得到描述。受影响的患者一般为年轻男性，肿瘤通常具有更具进袭性行为和稀疏颗粒性特征。 AIP基因突变或野生型AIP低表达与生长激素细胞腺瘤对第一代SRLs在生化控制和肿瘤体积缩小两方面的应答反应不佳有关。目前的治疗策略如前所述，两种第一代SRLs (奥曲肽[OCT]和兰瑞肽[LAN])的疗效是类似的。因此，这两种药物的选择取决于其他因素，如首选给药途径(如肌肉注射与深部皮下注射)，剂型(悬浮粉剂与预充载药注射器)，或相关费用。目前，当这两种药物无法实现生化控制时，有不同的治疗方案可供选择(见表1)。特别是对第一代SRLs有部分反应的患者与完全耐药的患者相比，建议采用不同的治疗方法。表1肢端肥大症二线治疗可用药物。药物推荐剂量作用机制最常见副作用（频度）第二代SRL帕瑞肽起始剂量：40毫克/4周；最大剂量：60毫克/4周具有广泛结合亲和力的生长抑素受体配体;对SST5的亲和力高于奥曲肽和兰瑞肽，与对SST2的亲和力相似。腹泻(≥1/10)胆石症(≥1/10)高血糖症和糖尿病(≥1/10)QT间期延长(≥1/100)脱发(≥1/100)生长激素拮抗剂（GHRA）培维索孟装药剂量:80毫克然后,10毫克/天最大剂量:30毫克/天(240毫克/周)转基因的人类生长激素类似物。它竞争性地与细胞表面的生长激素受体结合，干扰细胞内生长激素信号转导头痛(≥1/10)关节痛(≥1/10)腹泻(≥1/10)注射部位反应(脂肪肥厚/脂肪萎缩;≥1/100)肝酶升高(≥1/100)多巴胺激动剂（DA）卡麦角林剂量：0.5-7毫克/周生长激素细胞腺瘤中和表达D2R的纯分泌GH的腺瘤中对GH分泌的矛盾的抑制头痛(≥1/10)头晕(≥1/10)疲劳(≥1/10)胃肠不适(≥1/100)直立性低血压(≥1/100)心脏瓣膜病(≥1/100)精神病(NA)缩写:SRL，生长抑素受体配体;SST,生长激素抑制素受体;GHRA，生长激素受体拮抗剂;GH,生长激素;DA,多巴胺受体激动剂;D2R，多巴胺受体亚型2;NA，没有获得资料。

部分反应:增加第一代生长抑素受体配体的剂量和/或频率适当的第一代SRLs滴定可以改善肢端肥大症的生化控制。两种SRLs具有不同的药代动力学特征，在给药剂量增加或给药频率较高的情况下，在这方面可能会影响反应率。奥曲肽LAR显示有独特的双相的释放（peculiar biphasic release）:在1小时内的初始峰值后,在接下来给药后的12小时血浆浓度下降,保持亚治疗水平大约一个星期,然后在后续的第二次释放期增高，显示在14到42天之间持续药物释放达到稳定水平。三次注射后，血浆浓度达到一个稳定的状态。目前，奥曲肽（OCT） LAR有三种不同的包装剂量(10、20和30毫克)，最大允许剂量为40毫克(两次20毫克注射)，每四周一次。兰瑞肽水凝胶（LAN Autogel）半衰期约为23-29天，经4次注射后达到稳定状态。批准的初始剂量为90毫克/4周，剂量滴定允许下降到60毫克或高达120毫克。值得注意的是，给药频率可以根据病人的反应而调整(如每三到五周一次)。大剂量奥曲肽（OCT） LAR (40毫克 /4周)对肢端肥大症控制不充分的患者在标准剂量方案下可能有效。与那些对SRL治疗有较好反应的患者相比，这些患者通常较为年轻，诊断时GH水平较高，腺瘤较大。Colao和他的同事表明，在相同的注射间隔时间内，剂量增加到40毫克/4周，会导致对30毫克有部分反应的患者体内GH和IGF-1水平进一步降低。在上述研究中，与标准剂量相比，增加剂量可使疾病控制增加35%，其安全性与标准方案相似。值得注意的是，奥曲肽LAR(OCT LAR) 40毫克的配方目前还没有，这方面可能会影响患者的依从性。此外，Giustina和同事还表明，将奥曲肽（OCT） LAR的剂量增加到60毫克 /4周可能对标准剂量部分耐药的患者有益，而缩短给药间隔(30毫克/21天)似乎不如高剂量方案有效。关于兰瑞肽水凝胶（LAN Autogel），最近的一项研究表明，增加给药剂量(兰瑞肽LAN 180毫克/4周)或给药频率(兰瑞肽LAN 120 毫克/3周)可以使三分之一常规药物治疗没有得到充分控制的肢端肥大症患者的IGF-1水平恢复正常。部分反应:添加卡麦角林到第一代生长抑素受体配体分泌GH的腺瘤中多巴胺受体亚型2 (D2R)的表达代表在治疗肢端肥大症中使用多巴胺激动剂的基本原理，而不考虑（irrespective of）腺瘤的活跃的泌乳素分泌。卡麦角林（cabergoline ，CAB)）治疗的敏感性是多变的，基本上与药物剂量无关，没有治疗脱逸（treatment escape ）或快速耐受（treatment escape ）的报道。与卡麦角林治疗直接相关的不良事件通常是温和的，在早期给药后一般会改善。有预见的做法（foresight ）是在就寝时间和进餐时服用药物，并缓慢增加剂量。2011年的一项荟萃分析显示，在未得到控制的患者中，将卡麦角林（CAB）加入第一代SRLs后，约有一半患者的IGF-1达到了正常化。与单药治疗相似，在SRL治疗中加入卡麦角林（CAB）似乎对IGF-I水平中度升高的患者特别有益。更详细地说,最近的药物治疗肢端肥大症的共识声明提出考虑将卡麦角林（CAB）作为一线治疗药物,或除了第一代SRL以外, 对IGF - 1水平<2.5倍(ULN正常值上限)的患者,而IGF- 1水平≦1.5 x ULN的患者获益最多。病人未得到控制，担忧肿瘤:改用帕瑞肽帕瑞肽LAR（Pasireotide[PAS] LAR）是第二代SRL，与奥曲肽（OCT）相比，其对SST5的结合亲和力高39倍，对SST2的亲和力略低。除了受体结合亲和力不同外，帕瑞肽（PAS）在与SSTs结合时表现出与奥曲肽（OCT）不同的功能特性，尤其是与SST2的结合。这些差异包括SST途径的激活活化和受体磷酸化（phosphorylation）、内在化（internalization）和转运（trafficking）的调节（modulation），涉及许多调节膜受体功能的分子，如β-抑制蛋白（β-arrestins）。在对药物初治的肢端肥大症（medically naïve acromegaly）患者前瞻性,随机,双盲,III期研究中,帕瑞肽LAR(PAS LAR）表现出超过奥曲肽（OCT）的显著卓越的疗效，达到生化控制(GH< 2.5μg / L和正常的年龄校正的IGF -1),虽然这两个化合物显示出类似的疗效，达到安全的GH水平。有趣的是，后一项发现与体外研究一致，显示帕瑞肽（PAS）和奥曲肽（OCT）在减少生长激素细胞分泌生长激素方面的直接作用是可叠加的（superimposable）。此外，在第一代SRLs治疗后未得到充分控制的患者中开展的PAOLA研究证明，在实现生化控制和降低肿瘤体积方面，帕瑞肽（PAS）优于继续使用奥曲肽LAR(OCT LAR)或兰瑞肽水凝胶（LAN Autogel）。在上述临床试验中，帕瑞肽（PAS）的耐受性基本良好，但近70%的患者出现与高血糖症相关的不良事件。在一项现实生活的多中心回顾性研究中，大约50%的接受第一代SRLs有部分控制的患者在改用即使是低剂量的帕瑞肽（PAS）治疗后，IGF-1水平也达到了正常化。帕瑞肽（PAS）也显著改善了头痛等临床症状，但有超过60%的患者证实存在糖代谢受损。对当前数据的回顾性分析表明，先前存在的高血糖症可能是与帕瑞肽相关性高血糖症发生的预测因素。目前的建议是，对于考虑使用帕瑞肽（PAS）治疗的患者，要仔细筛查和监测与高血糖症相关的不良事件。因此，对于血糖正常但病情未得到控制的接受一线药物治疗的患者，采用帕瑞肽（PAS）更合适。综上所述，对于控制不充分的患者，改用帕瑞肽（PAS）可改善生化控制，使较大的肿瘤体积缩小。在最近的一篇综述文章中，Coopmans和同事建议对在接受第一代SRL或培维索孟（PEG）治疗期间有肿瘤生长的年轻患者、对第一代SRL治疗无反应的头痛患者和有与使用培维索孟（PEG）相关副作用的患者使用帕瑞肽（PAS）。患者血糖未得到控制，糖代谢受损:改用培维索孟（Pegvisomant）当SRLs无法让肢端肥大症达到生化控制时，培维索孟（PEG）是一种有效的治疗方法，具有良好的疗效和令人满意的安全性。培维索孟（ PEG）是一种修饰的人类生长激素类似物的聚乙二醇化形式（a pegylated form），竞争性地阻断生长激素受体，从而阻止天然生长激素的作用并诱导IGF-1水平的剂量依赖性降低。由于这种化合物的特殊作用机制，生物化学控制评估仅使用IGF-1水平，因为培维索孟（PEG）不直接针对垂体水平的GH分泌。因此，减少肿瘤的体积也不是培维索孟（PEG）治疗的目标。ACROSTUDY,是全球非干预性上市后（non-interventional post-marketing ）监测研究,在约65%-70%使用培维索孟（ PEG）治疗的患者中显示IGF - 1水平正常化,此外，这一结果与垂体瘤生长率低和与药物有关的不良事件的百分比相对较低,如对肝功能或脂肪代谢的显著损伤导致注射部位反应等相关联。在早期的临床研究中，培维索孟（PEG）的疗效等于或大于90%。临床研究和现实生活中的数据之间观察到的这种差异可以用在日常临床实践中由剂量滴定不佳（suboptimal dose titration）,病人对每天注射的依从性低，以及分析IGF-1测量的多样性等多个因素解释。然而,大量的临床研究表明,年轻人，女性患者和在诊断时有较高的BMI和IGF - 1值的受试者需要更高剂量的培维索孟达到生化控制,而且似乎对治疗更有抵抗力。最近关于肢端肥大症治疗的共识建议使用培维索孟（PEG）的剂量为每天10-30毫克，滴定至最高耐受剂量(最大240毫克/周)。值得注意的是，在对第一代SRLs耐药的患者，特别是在糖尿病患者，有指证使用培维索孟（PEG），因为其对葡萄糖代谢有正面影响。联合治疗联合药物治疗旨在达到比单药治疗更有效的效果，减少单个药物的用量(因此减少相关的副作用)，增加患者的依从性以及降低整体医疗成本。如本综述中所讨论的，第一代SRLs和卡麦角林（CAB）的结合对于IGF-1轻度升高的SRL部分应答者来说是一个合适的选择。对于SRL部分反应并伴有临床相关残留肿瘤和糖代谢受损的患者，有效的治疗策略是在SRLs中添加培维索孟（PEG），从而利用这些药物的不同生物学机制。这种联合用药已被证明具有很高的疗效和良好的安全性。此外，培维索孟（PEG）似乎有可能抵消SRLs对葡萄糖代谢的轻微的有害影响。Neggers和同事在2014年的一项研究表明，在SRLs最大允许剂量的治疗期间，培维索孟（PEG）的添加导致97%的未控制肢端肥大症患者的IGF-1值正常化。值得注意的是，其他研究表明，尽管考虑到显著的个体间差异，SRL和培维索孟（PEG）的联合治疗可能会使两种化合物中的一种的剂量比单药治疗减少(约50%)，而不影响患者的生化控制。有趣的是,虽然一些多中心研究疗效率下降,Van de Lely等人证明治疗28周后58%的患者，和在考虑在研究期间观察到的最低的IGF- 1值时79%的受试者，联合兰瑞肽水凝胶（LAN Autogel）和培维索孟（PEG）带来IGF -1的值正常化。 此外，Trainer等人报道了关于奥曲肽LAR（OCT LAR）联合培维索孟（PEG）治疗的相似结果。关于安全性，一些报道描述了接受SRL联合培维索孟（PEG）治疗的患者肝酶短暂升高的百分比(11-15%)高于单药PEG治疗的(1.5- 5.2%)。目前关于SRL联合PEG对肿瘤体积的影响的资料很少。然而，大多数患者的肿瘤体积似乎稳定，而15% - 20%的肿瘤体积显著所小(>20%与基线相比)。目前，深入研究卡麦角林（CAB）和培维索孟（PEG）联合治疗的潜在作用的报道很少。在一项由Higham及其同事进行的前瞻性研究中，低剂量培维索孟（PEG） (10毫克/日)和卡麦角林（CAB ）(0.5毫克/日)的联合应用使68%的患者的IGF-1水平恢复正常。有意思的是，卡麦角林（CAB）停药后，只有26%的患者IGF-1水平正常，这表明联合治疗比单药治疗更有效。此外，在一小组对SRLs部分耐药且单药培维索孟（PEG）治疗后IGF-1持续轻度升高的患者中，28%的患者加用卡麦角林（CAB）使IGF-1正常化，64%的患者IGF-1下降。对于IGF-1基线水平较低、体重较轻、PRL基线水平较高的女性患者，PEG和CAB的相关性被证明更有效。最后，最近在一项前瞻性非盲试验中对帕瑞肽LAR(PAS LAR)和培维索孟（PEG）的联合应用进行了研究，该试验研究了该联合应用在第一代SRLs和培维索孟（PEG）联合治疗后控制的患者中的有效性和安全性。为了仔细评估这种新型联合治疗的影响，基线时培维索孟（PEG）的剂量减少了50%，直到12周。然后，根据12周后IGF-1水平，患者改为帕瑞肽LAR(PAS LAR) 60 毫克单药治疗或帕瑞肽LAR(PAS LAR) 60毫克加50%减少培维索孟（PEG）剂量。在核心研究结束时(24周)，73.8%的患者IGF-1水平降至参考范围，PEG剂量降低66.1%。这些结果在长达48周的生化控制和安全性评估的延长阶段得到证实。糖尿病的发生率从24周的68%增加到48周的77%，提示培维索孟（PEG）治疗对帕瑞肽诱发的高血糖症没有正面影响。基于这些数据，Coopmans等人建议对于表现出活动性肢端肥大症或垂体瘤增大症状的非糖尿病患者，从第一代SRLs 加 PEG治疗改为帕瑞肽LAR(PAS LAR) 加培维索孟（ PEG）联合治疗，以减少PEG的剂量。非药物的二次治疗对未控制的肢端肥大症患者的第二次手术在肢端肥大症的治疗中，第二次手术的作用还没有完全确定。对于初次手术，再次手术后的总体缓解率在一系列手术中变化很大(从8%到59%)。这可能是由于缺乏第二次干预的标准化建议，以及在可手术切除的肿瘤和不可手术切除的肿瘤之间没有明确的分层。例如，Abe和同事们根据Ludecke的分类系统和术中GH测量，报告第二次手术后可切除腺瘤的生化缓解率为88.9%，包括不可切除的肿瘤的生化缓解率为57.1%。另一方面，Nomikos等人的140例患者的总体缓解率为27%，如果只考虑可切除的肿瘤，则上升到39%。有趣的是，在Kurosaki和同事们的一个小系列研究中，使用术中GH测量作为确认肿瘤根治性切除的工具，总体缓解率为56.3%，可切除腺瘤亚组的缓解率为81.3%。Yamada等发现海绵状窦侵袭、肿瘤分段（tumor segmentation）、年龄(>40岁)、GH和IGF-1水平是手术结果的预测因素，而使用辅助治疗进行治疗前处理、性别、肿瘤大小和肿瘤纤维化则不是预测因素。在他们的系列中，总体缓解率为59%。Mathioudakis和Salvatori，结合了之前的数据，估计总体缓解率为34%，可切除腺瘤的缓解率为52%。这些数据表明，在肢端肥大症患者中，第二次手术的成功率与第一次手术相似，特别是在有良好预测因素的特定病例中。许多外科医生认为二次手术可能因存在瘢痕组织或无正常解剖平面和标志而难以再次手术，导致二次蝶窦手术的并发症发生率高于初次手术。事实上，再次手术的主要并发症的发生率似乎略高:脑膜炎1.8 -6%，脑脊液漏/瘘2- 9%，血管损伤0.1- 6%，眼病6%和激素缺乏1.9%。然而，对于复发或持续的肢端肥大症，再次手术并没有增加死亡率，并发症发生率也只有很小的增加，因此是一种合理的选择。的确，对第一次手术后肿瘤持续或复发的处理仍存在争议。目前大多数垂体疾病转诊中心的做法是对初次手术切除后未能达到生化缓解的患者提出药物管理和/或放疗。尚不明确第二次手术的适应证，但再次手术通常是以减瘤位目的，从而增加辅助药物治疗缓解的可能性，或当需要减轻视交叉的肿块占位效应时。通过磁共振成像发现复发或复发的肿瘤、对任何辅助药物治疗测试反应不理想的患者、在药物治疗过程中出现严重不良事件或出现费用相关问题的受试者也可以进行第二次手术。因此，比较药物、放疗和手术的成本效益，在所有符合条件的患者中，应考虑第二次手术作为一种可能的选择。在与二次手术相同的情况下，可以提出进一步的再次手术，但必须经过多学科的讨论。放射治疗目前放射治疗治疗处理肢端肥大症的主要适应证是经蝶窦手术后仍有残余或复发的腺瘤，即便右适当的手术处理和药物治疗，肿瘤仍在生长。可以进行不同类型的放射治疗。分割放射治疗是指多次小剂量的放射治疗（delivered over multiple small doses in multiple sittings），作为辅助治疗肢端肥大症已进行多年。立体定向放射外科(SRS)的定义是在单次针对肿瘤的高精度放射治疗中，最大限度地减少周围关键神经结构(如视神经)所受照的剂量。分割放射治疗的总体缓解率和SRS是变量,分割放疗的生化缓解率从5%到79%不等,、而SRS治疗10年之后的生化缓解率约60% ,在Ding等最近的系列报道中，两种技术之间的肿瘤生长控制相似,在5年时观察,95%的肿瘤稳定的相比分割放射，立体定向放射治疗似乎导致更快的生化控制。由于SRS具有较低的并发症风险，如垂体功能减退，目前该方法比分割放射治疗更受青睐。放射治疗应在下列情况下进行:手术和药物治疗后肿瘤仍有生长;疾病活动性(如IGF-1值高)，最大手术切除后残留肿瘤，无再手术可能性，对辅助药物治疗缺乏反应;不符合手术干预条件和对药物治疗有抗药性的患者;拒绝手术和药物治疗的病人。残余肿瘤至少距离视交叉3-5毫米,SRS通常是首选,而如果肿瘤距离视交叉或其他重要解剖结构小于3-5毫米,与放射外科相比，分割放射是的与治疗相关的不利影响的负荷较低。

结论对一线药物治疗无法控制的肢端肥大症患者的管理具有挑战性。由于不同药物的可用性和临床用途的批准，新的治疗策略现在成为可能(见图1)。其他化合物目前正在研究中，可能在未来成为额外的治疗工具。此外，在过去的十年中，在确定与不同药物疗效相关的许多不同的生物标志物方面取得了相当大的科学进展。这些发现可以帮助临床医生根据每个受试者的整体临床特征，进行真正的针对患者的治疗。为每个病人确定最佳的治疗方法，意味着改善结果和降低整体医疗成本。最后，我们强烈建议肢端肥大症患者的治疗应在一个多学科小组(垂体小组)中进行，包括许多不同专业的专家，以及熟练的内分泌科专家。