肝胆速递：胆道癌孤儿药恩沃利单抗国内即将上市；重组精氨酸酶联合化疗开创肝癌联合治疗新思路
全球首个皮下注射、
国产首个PD-L1即将获批！
恩沃利单抗（KN035）由于其独特的设计，是康宁杰瑞自主研发的PD-L1单域抗体Fc的融合蛋白，可用于不适合静脉输液的患者，有望成为全球首个上市的通过皮下注射给药的PD1/PD-L1抗体。昨日，NMPA官网显示，恩沃利单抗注射液上市申请的审评状态变更为“在审批”，有望在近日获批。此次申报的适应症为既往标准治疗失败的微卫星不稳定(MSI-H)结直肠癌、胃癌及错配修复功能缺陷(dMMR)的晚期实体瘤。恩沃利单抗已于2020年1月18日获得美国FDA授予的晚期胆道癌的孤儿药资格。
该药的两大亮点除了靶点是PD-L1，更重要的是单域单抗，又称纳米抗体（nanobody）或重链抗体（heavy chain antibody，hcAb）。
与传统抗体不同的是，单域单抗的体积约为传统抗体的1/10且仅由重链构成，其抗原结合区仅是一个通过铰链区与Fc区连接的单结构域，而且这个抗原结合区自抗体上分离后仍具有结合抗原的功能，这就为抗体的分子构建提供了一个新方法。非但安全性不错，还不需要冷链了，常温保存的，这意味着什么？这个产业链会变颠覆的，不需要冷链了，运输贮存成本可能显著下降，看护治疗费用下降了，整个社会资源、成本都会革命性降低……基于单域抗体的一系列优点，在免疫实验、诊断与治疗中，它将发挥超乎想象的巨大功能。
目前针对该药的研究是随机、开放、平行对照、多中心的III期临床试验，旨在探索KN035联合化疗对比化疗在晚期胆道癌患者的疗效和安全性。该试验的主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和疾病进展时间（TTP）。期待该实验的阳性结果。如果此次该药在国内上市，那么对于晚期胆道肿瘤患者来说也是不错的消息。
癌症治疗可以使用酶？
肝癌联合治疗新突破
精氨酸剥夺治疗是胶质瘤代谢相关治疗的一个新兴领域，其理论依据是肿瘤细胞对特定外源性必需氨基酸的依赖性。其中以ADI－PEG20和重组人精氨酸(PEG－BCT－100)应用最为广泛，它们除了可通过影响肿瘤代谢达到抗肿瘤疗效外，还对宿主免疫能力有一定影响。限制外源性精氨酸摄入后，会产生抑制肿瘤生长和降低宿主免疫反应的双重作用。
PEG-BCT-100是经聚乙二醇修饰的精氨酸酶蛋白，它能够降解动物体内精氨酸，选择性抑制和杀伤对精氨酸耗竭敏感的肿瘤细胞。在一项单中心I期临床试验中研究了聚乙二醇化精氨酸酶(PEG-BCT-100)联合化疗(奥沙利铂和卡培他滨)[PACOX]在晚期HCC患者中的安全性和有效性。
所有入组受试者接受3周/周期的治疗：在每个周期的第1、8和15天静脉注射PEG-BCT-100 2.7 mg/kg；口服卡培他滨1000 mg/m2，每日2次，第1 - 14天；每个周期第1天静脉注射奥沙利铂。研究了奥沙利铂的三个剂量水平(85 mg/m2、100 mg/m2或130 mg/m2)来确定最大耐受剂量(MTD)。研究的终点包括不良事件(AEs)、RECIST v1.1的疗效、进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
17例患者被纳入3个剂量水平奥沙利铂治疗组：85 mg/m2(8例)、100 mg/m2(3例)和130 mg/m2(6例)。平均年龄为55岁，所有患者均接受了局部化疗或靶向治疗，如索拉非尼，但未进行全身化疗。
安全性方面，最常见的AEs为恶心(82%)、注射部位反应(76%)、掌跖感觉红肿(59%)、口腔黏膜炎(53%)和呕吐(53%)。未出现剂量限制毒性(DLT)。研究的中位持续时间为8周。在14例可评估病例中，1例达到部分缓解(PR)， 4例病情稳定(SD)，疾病控制率为36%；在130 mg/m2队列中观察到大多数反应，包括1个PR和2个SDs患者。
中位TTP和中位PFS均为7.0周，所有患者的中位OS为10.7个月；在130 mg/m2组中，随访19.4个月时中位OS未达到。目前看来，PACOX方案在治疗前的晚期HCC中表现出良好的抗癌活性和生存优势，且安全性良好。但仍需要进一步的II/III期临床研究来证实。
参考来源：
1、NMPA官网
2、A phase 1 study of pegylated recombinant arginase (PEG-BCT-100) in combination with systemic chemotherapy (capecitabine and oxaliplatin)[PACOX] in advanced hepatocellular carcinoma patients
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