【文章发表】首次报道克唑替尼在ALK阳性III-N2 NSCLC新辅助及辅助治疗中的应用

导读

III期非小细胞肺癌（NSCLC）具有高度异质性，大部分患者在初诊时就失去了接受根治术的机会。患者整体预后欠佳，尽管采用多种治疗方式但5年总生存率仅为13-36%^[1-2]。既往荟萃分析结果显示，新辅助化疗较单纯手术治疗5年总生存率仅提高5%，因此，探索更为有效的的新辅助治疗手段迫在眉睫。近年来小分子TKI广泛应用于基因突变的晚期NSCLC患者且获益显著^[3-6]，反映出探索小分子TKIs在携带基因突变的局部晚期NSCLC中的应用需求。既往研究多关注于EGFR阳性局晚非小细胞肺癌新辅助和辅助靶向治疗的应用^[7-9]，但缺乏对于ALK阳性局晚非小细胞肺癌随机对照试验的报道，故ALK-TKI用于新辅助及辅助治疗的价值尚不明晰，仍需要进一步探索。广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院周承志教授、谢晓鸿博士与燃石医学合作，首次报道了一例27岁一线化疗失败的ALK融合阳性肺腺癌患者，接受克唑替尼新辅助治疗成功降期，术后利用燃石朗克^®8基因panel证实患者为EML4-ALK融合，并据此继续接受克唑替尼辅助治疗获益的案例。截至最后随访日，患者的OS达68个月，辅助治疗的PFS达39个月且尚未二次进展。该案例展示了ALK抑制剂对于ALK阳性局晚期NSCLC患者的新辅助靶向和术后辅助靶向治疗的潜在应用价值。研究结果于近期发表在Frontiers in Oncology（IF=6.244）。

病例介绍

2015年4月一名27岁男性因咳嗽、有痰到医院就诊，活检诊断为左上肺腺癌，患者的临床分期为cT3N2M0（IIIA期）。因原发肿瘤靠近心包膜并观察到同侧纵膈区域淋巴结肿大，术前评估原发病灶不可切除。确诊后一线给予3个周期吉西他滨联合顺铂治疗。免疫组化IHC结果显示ALK表达阳性（图1B）。3个周期吉西他滨联合顺铂治疗后，CT显示原发肿瘤与初始状态相比为SD（图2A,B）。经多学科会诊，考虑克唑替尼（250 mg，bid）治疗，不到两个月，患者降期到cT2aN2M0（图2C）。2015年9月，患者成功完成胸腔镜手术，进行了左肺上叶切除术、淋巴结清扫术及部分心包膜切除术，病理分期为ypT2aN2M0。随后患者接受了25次术后放射治疗（PORT），总剂量为50 Gy。

鉴于IHC检测的局限性，患者的手术组织行燃石朗克^®8基因 panel（ALK, BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS, MET, RET ，ROS1）检测，检出EML4-ALK (E13: A20) 融合。于是继续给予克唑替尼（250mg，bid）作为辅助靶向治疗。直到2018年7月，患者首次出现颅内寡转移，确认第一次无进展生存期（PFS 1）为39个月。据CSCO指南推荐，对颅内寡转移瘤进行立体定向放射外科（SRS）治疗，并继续给予克唑替尼治疗。SRS后5个月，颅内转移瘤显示完全缓解。至2020年12月的最后一次随访，患者未发生3或4级药物不良反应或疾病进展， 截至最后随访日OS为68个月。

图1 治疗前活检

图2 原发肿瘤和淋巴结的影像学评估（A.基线B.3周期化疗后 C.克唑替尼治疗两个月后）

小结与启发

对于携带基因突变的局晚期NSCLC患者，NCCN指南没有明确说明靶向治疗用于新辅助或者辅助治疗是否优于传统化疗，本研究是首次报道IIIA-N2 ALK阳性NSCLC 患者接受新辅助及辅助靶向治疗的案例，患者对一线吉西他滨联合顺铂化疗不敏感，因此基于ALK表达阳性结果改为克唑替尼治疗，从而获得了接受根治术的机会。术后亦依据检出的ALK基因突变结果继续接受克唑替尼辅助治疗而获益。

已知约7%的NSCLC患者携带ALK基因融合，而EML4是最常见的ALK融合伴侣，在ALK重排里占比90~95% ^[10]。Du Xue 等总结了既往报道的的其他罕见的ALK融合伴侣，包括：KIF5B、KLC1、TFG、TPR、HIP1、STRN、，DCTN1、SQSTM1、NPM1、BCL11A和BIRC6[11]。EML4-ALK进一步分为不同的融合亚型，其中V1（E13:A20）和V3（E6:A20）比例最高，约占32%。而其他EML4-ALK融合亚型相对少见，每个亚型不足10%^[11]。ALK抑制剂的应用有效延长了患者的生存期，然而，某种程度上一定比例的患者将不可避免地对ALK抑制剂产生耐药性^[13-14]。因此，鉴别对ALK抑制剂反应或耐药的预测因子具有重要意义。此外，检测动态血浆或组织基因突变丰度可以有效地预测ALK抑制剂的反应^[15]。因此，未来靶向精准治疗时代的临床研究应该考虑到NGS检测基因突变的动态变化。

克唑替尼作为一种口服的小分子ALK抑制剂，在继往的研究中已显示出其对于晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效显著优于化疗 ^[6]。对于其用于ALK阳性NSCLC患者的术前治疗，Kaoru Kaseda等人报道了首个案例且患者病情得到显著改善 ^[16]，Zhang 等人的研究显示克唑替尼用于新辅助治疗可获得的R0切除^[17]，SAKULA研究表明色瑞替尼可以提高ALK阳性可切除局部晚期NSCLC的病理反应率^[18]，亦有研究探索新辅助化疗失败后克唑替尼作为新辅助二线治疗获得了令人满意的肿瘤负担缩减，并且在术后18个月未见复发^[19]。但是,新辅助ALK抑制剂的获益能否转化为长期生存仍然存在争议，而本案例进行了长达68个月的随访, 患者术后辅助治疗的PFS 为39个月且尚未二次进展，为新辅助ALK抑制剂作为新辅助和术后辅助治疗的获益提供了进一步的潜在依据。

目前为止，本案例为首例克唑替尼用于ALK阳性III-N2 NSCLC新辅助及辅助治疗联合手术治疗及术后放疗（POST）的案例，并且展示出显著的临床疗效，提示ALK抑制剂对于ALK阳性局晚期NSCLC患者的新辅助治疗和术后辅助治疗的潜在应用价值，同时也说明对于III期ALK阳性NSCLC患者的类似治疗模式还需要更多的探索。

参考文献：

[1] .Garrido P, Rosell R, Massutı B, Cardenal F, Alberola V, Domine M, et al. Predictors of Long-Term Survival in Patients with Lung Cancer Included in the Randomized Spanish Lung Cancer Group 0008 Phase II Trial Using Concomitant Chemoradiation with Docetaxel and Carboplatin plus Induction or Consolidation Chemotherapy. Clin Lung Cancer (2009) 10:180–6. doi: 10.3816/CLC.2009.n.025

[2] .Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classifification for Lung Cancer. J Thorac Oncol (2016) 11:39–51. doi: 10.1016/ j.jtho.2015.09.009

[3] .Rosell R, Carcereny E, Gervais R, Vergnenegre A, Massuti B, Felip E, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as fifirst-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol(2012) 13:239–46. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70393-X

[4] .Zhou C, Wu Y-L, Chen G, Feng J, Liu XQ, Wang C, et al. Erlotinib versus chemotherapy as fifirst-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol (2011) 12:735–42. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70184-X

[5] .Soria J-C, Ohe Y, Vansteenkiste J, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, Lee KH, et al. Osimertinib in UntreatedEGFR-Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med (2018) 378:113–25. doi: 10.1056/NEJMoa1713137

[6] .Solomon BJ, Mok T, Kim DW, Wu YL, Nakagawa K, Mekhail T, et al. Firstline crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med (2014) 371:2167–77. doi: 10.1056/NEJMoa1408440

[7] .Zhong WZ, Chen KN, Chen C, Gu CD, Wang J, Yang XN, et al. Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage IIIA-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (EMERGING-CTONG 1103): A randomized phase II study. J Clin Oncol (2019) 37(25):2235–45. doi: 10.1200/ JCO.19.00075

[8] .Zhong W-Z, Wang Q, Mao W-M, Xu ST, Wu L, Shen Y, et al. Gefifitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, openlabel, phase 3 study. Lancet Oncol (2018) 19:139–48. doi: 10.1016/S1470- 2045(17)30729-5

[9] .Yue D,Xu S,Wang Q, Li X, Shen Y, Zhao H, et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (EVAN): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Resp Med (2018) 6:863–73. doi: 10.1016/S2213-2600(18)30277-7

[10]. Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, Rami-Porta R, Asamura H, Eberhardt WE, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classifification for Lung Cancer. J Thorac Oncol (2016) 11:39–51. doi: 10.1016/ j.jtho.2015.09.009

[11]. Lin JJ, Zhu VW, Yoda S, Yeap BY, Schrock AB, Dagogo-Jack I, et al. Impact of EML4-ALK Variant on Resistance Mechanisms and Clinical Outcomes in ALK-Positive Lung Cancer. J Clin Oncol (2018) 36:1199–206. doi: 10.1200/JCO.2017.76.2294

[12].Du X, Shao Y, Qin HF, Tai YH, Gao HJ. ALK-rearrangement in non-smallcell lung cancer (NSCLC). Thorac Cancer (2018) 9:423–30. doi: 10.1111/1759- 7714.12613

[13].Katayama R, Shaw AT, Khan TM, Mino-Kenudson M, Solomon BJ, Halmos B, et al. Mechanisms of Acquired Crizotinib Resistance in ALKRearranged Lung Cancers. Sci Trans Med (2012) 4:1–12. doi: 10.1126/scitranslmed.3003316

[14]. Doebele RC, Pilling AB, Aisner DL, Kutateladze TG, Le AT, Weickhardt AJ, et al. Mechanisms of resistance to crizotinib in patients with ALK gene rearranged non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res (2012) 18:1472–82.

doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2906

[15]. Gower A, Wang Y, Giaccone G. Oncogenic drivers, targeted therapies, and acquired resistance in non-small-cell lung cancer. J Mol Med (Berl) (2014) 92:697–707. doi: 10.1007/s00109-014-1165-y

[16]. Kaseda K, Watanabe K, Asakura K, Kazama A. Surgical resection of lung adenocarcinoma after crizotinib treatment: report of a case. World J Surg Oncol (2015) 13:74. doi: 10.1186/s12957-015-0480-2

[17]. Zhang C, Li SL, Nie Q, Dong S, Shao Y, Yang XN, et al. Neoadjuvant Crizotinib in Resectable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement. J Thorac Oncol (2019) 14:726–31. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.161

[18]. Zenke Y, Yoh K, Sakakibara-Konishi J, Daga H, Hosomi Y, Nogami N, et al. P1.18-04 Neoadjuvant Ceritinib for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK Rearrangement: SAKULA Trial. J Thorac Oncol (2019) 14:

S626–27. doi: 10.1016/j.jtho.2019.08.1320

[19]. Dumont D, Do P, Lerouge D, Planchard G, Riffet M, Dubos-Arvis C, et al. OffLabel Use of Crizotinib as a Neoadjuvant Treatment for a Young Patient When Conventional Chemotherapy Gave No Benefifits in Stage IIIA NonSmall Cell Lung Cancer. Am J Case Rep (2017) 18:890–3. doi: 10.12659/ AJCR.903528

专家简介

周承志

主任医师，博士生导师

广州医科大学附属第一医院广州呼吸健康研究院，国家呼吸医学中心临床诊疗部部长，呼吸与危重症学科副主任，呼吸五区（肿瘤一区）主任，肿瘤中心主任助理。

在国际上率先提出“重症肺癌”的概念，并牵头发表第一版“重症肺癌国际共识”。提出了“癌肺同治”“ PS评分具有可逆性和波动性”“抗肿瘤药物升降级”等肺癌全程管理理念。

学术任职：

中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长

中国医师协会呼吸分会肺癌工作组委员

中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委

中国临床肿瘤学会（CSCO）青委及患教委员会委员

广东省胸部肿瘤疾病学会肿瘤危重症专委会主任委员

广东省精准医学应用学会肺癌分会主任委员

广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组副组长

广东省医学会肺部肿瘤学分会副主委

广东省医师协会肿瘤内科分会副主委

关于燃石医学

燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于为肿瘤精准医疗提供具有临床价值的二代基因测序（NGS）。公司业务及研发方向主要覆盖：1）基于NGS的肿瘤患病人群检测，累计检测样本超过30万例，在中国拥有领先的市场份额；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于NGS的癌症早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。位于中国广州的实验室通过广东省临床检验中心颁发的“高通量测序实验室”技术审核，获得美国CLIA和CAP实验室质量体系资质认证；位于美国加利福尼亚州的实验室也已获得CLIA和CAP实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的NGS检测产品，推动肿瘤精准医疗领域的发展。