了解二氧化碳分压差
了解二氧化碳分压差
重症行者翻译组 白静 杨梅
重症行者翻译组
评论目的
本综述试图说明重症患者在复苏过程中几种形式的二氧化碳分压差（CO2 gap）对于监测循环复苏充分性的价值，并以此作为液体复苏的目标和预测结果的指标。
最近研究发现
液体复苏是许多重症监护患者关键性的治疗之一。由于血管内容量不足和过负荷对其都有潜在性的危害，因此日常实践中液体复苏仍然存在挑战。目前已经研发出各种不同的方法用来评估并作为液体复苏的目标。CO2 gap可作为评估心输出量是否充足的替代物，也可以作为组织灌注的标志物，因此可作为潜在的复苏目标。利用床旁分析仪很容易获取CO2 gap。虽然我们介绍了CO2 gap的潜在用途，但它目前并未在临床实践中得到广泛应用。许多研究通过CO2分压差或CO2含量（CCO2）差，或结合其他标志物探讨了复苏结果或复苏的充分性。此外，一些研究还将CO2 gap与O2 gap的比值作为目标导向液体治疗的目标或结果标志物进行了探讨。
总结
CO2 gap是敏感的组织低灌注标志物，当存在氧弥散障碍（如组织水肿或微循环受损）时，有比传统组织缺氧标志物更高的额外价值。静—动脉CCO2或gaps可用来评估是否应尝试增加CO。考虑到CO2测量的多种潜在形式，加之床旁分析仪操作简便，建议在标准临床实践中实施CO2 gaps监测。
华丽的分割线
引言
处理危重患者的原则之一是确保所有器官系统有充足的组织灌注。与健康人相比，由于危重患者的静息能量消耗和氧耗量（VO2）更高，更容易发生器官灌注不足。
复苏过程中一项关键的因素是发现并治疗血容量不足。为了避免血管内容量过多，有必要对液体治疗进行指导。目前已有几种确定危重患者预后的复苏方法，但哪种方法可作为提示复苏充分的最佳指标尚未达成共识。这些方法包括测量静脉—动脉二氧化碳分压差（Pv-aCO2）或计算静—动脉二氧化碳含量差，被称之为CO2 gaps。在相当多的重症监护人群中，CO2 gap可通过床旁分析仪获得，本综述旨在证明其监测在日常实践中的价值。
CO2 gaps 的基本原理
接下来我们介绍静动脉CO2 gap的基础知识。（表1和表2）
生理基础
VO2等于动脉和混合静脉血氧含量(cO2) 的差值乘以心输出量（CO）。二氧化碳生成量（VCO2）等于混合静脉和动脉血CO2含量的差值乘以CO。将VO2和 VCO2公式重新排列，CO 可以被定义为 VCO2除以 Pv-aCO2。假设VCO2是恒定的，CO2压力和含量的变化呈线性相关，那么CO与CO2 gap则成负相关。这基本上是对Fick定理的修改。表2中也可以发现相应的公式。这些理论成果在临床实践中得到验证。正常情况下PCO2差值为2—5mmHg（0.3—0.7KPa）。
由于CO2在血浆中的溶解能力大约是氧的20倍，因此CO2由缺血组织向静脉血弥散的量远大于（相对）低灌注组织中的氧。因此，可把CO2 gap以作为隐匿性的组织低灌注的敏感标记物。即使存在氧弥散障碍（例如，血流阻塞或水肿）导致的氧摄取率下降和氧债增加，由于CO2的溶解度较高而使Pv-aCO2增加，这一问题也不会被发现。因此，CO2 gap 可以被看作血流是否足以从组织中清除CO2的标志，而不是组织氧合充分的标志。
霍尔登效应
CO2差的另一个特殊现象与血红蛋白（Hb）和CO2的结合有关，也称之为霍尔登效应。它描述了CO2与Hb的结合能力，同时也涉及结合氧对组织的释放能力。为了理解它的含义，有必要了解CO2含量的概念（cCO2），即血液中化学结合和物理溶解的CO2总量。但要计算cCO2，需要使用相当复杂的道格拉斯公式。通过观察曲线图（图1），我们可以得出这样的结论：在血氧饱和度较低时（如静脉血中，特别是在高VO2或低流量的血液中），CO2浓度远高于氧饱和的血液（即动脉血）。这意味着我们应该考虑使用cv－aCO2替代通常使用的Pv-aCO2，特别是在严重的低氧血症或酸中毒时。但如前所述，这意味着需要通过复杂的计算来反映临床状态。因此，即使Pv-aCO2略逊于cv－aCO2，它在临床实践中也会经常使用。
此外，要记住氧过多会导致未结合的CO2—PCO2的增加，从而使Pv-aCO2的增加。
CO2 gaps 的临床相关性
在外科手术及重症监护治疗日趋复杂的今天，迫使我们必须制订充分管理这些状况的策略。在这里我们所需的工具不仅要能够识别存在风险中的患者，还要能够有效地指导治疗。接下来我们会介绍了有关“经典的” CO2 gaps及其修订的最新调查结果，例如舌下—动脉PCO2。以下所列的所有研究均可见概览表（表3）。
△pCO2，如果没有其他说明，则指静脉测定的CO2分压差值是由下标字符和各自的动脉值表示的；AUROC，受试者工作特征曲线下面积；c，皮肤的；CI，心脏指数；cv，中心静脉；DO2，氧输送；gm，胃粘膜；MAP，平均动脉压；mv，混合静脉；O2ER，氧摄取率；OR，比值比；PAC，肺动脉导管；PiCCO，脉搏轮廓心输出量；ScvO2，中心静脉血氧饱和度；sl，舌下的；SO2，氧饱和度；SOFA，序贯器官衰竭评分；TEE，经食道超声。
ICU患者的基本调查结果
对危重患者的研究表明，心脏指数（CI）和混合静脉—动脉CO2分压差（Pmv-aCO2 gap）之间存在前述的相关性。
从传统意义上讲，当我们讨论Pv-aCO2时，意味着讨论的是Pmv-aCO2。但是计算它需要经肺动脉漂浮导管（PAC）来收集混合静脉血标本。由于在过去几年中PAC 的使用日渐减少，目前大多数重症监护患者无法监测CO2 gap这一金标准。另外考虑到相关风险，仅仅因为这个原因插入PAC也是不合理的。因此，可否选择中心静脉血来代替混合静脉血来计算CO2 gaps呢？
一项纳入了83例未经选择的重症监护患者的研究显示，Pv-aCO2和 CI（通过PAC热稀释法测定，并转换为自然对数值）对混合静脉血（R2=0.903，P＜0.0001）和中心静脉血（R2=0.892，P＜0.0001）与动脉血PCO2 gap均呈线性负相关。根据这一结论，脓毒症患者的混合静脉血和中心静脉血PCO2 gaps密切相关[rs=0.54，95%置信区间（CI）0.43-0.63，P＜0.01]，因此，在日常临床实践中计算CO2 gap时，二者可以互换。由于大多数 ICU 患者都留置中心静脉导管而不是PAC，所以测量 pcv-aCO2似乎是最好的折中方案。
CO2 gaps在感染性休克患者的应用及结局
有关危重症患者的几项试验研究了CO2 gap与其结局的关系；CO2 gaps既可以作为单一变量，也可以和其他临床变量结合使用。感染性休克患者代表着ICU患者中的一大群体，因此许多研究都是在此类人群中进行。
基于开始复苏前和复苏后6小时预定义的 Pcv-aCO2（高于或低于6mmHg），将脓毒症患者通过前瞻性和观察性分类，分为4组。发现CO2 gap持续较高的患者组（开始复苏前和复苏后6h均＞6mmHg）其28天死亡率及第3日序贯器官衰竭（SOFA）评分均显著升高。对53例严重脓毒症和感染性休克患者的早期数据进行析因分析表明，在开始治疗后24h，Pcv-aCO2持续高达0.8kPa（约6mmHg；比值比5.3，95%CI 0.9-30.7，P=0.08）的患者住院死亡率显著增高。
对172例感染性休克患者进行的一项回顾性分析发现，与单独应用ScvO2（低于或高于70%）相比，将经典地用于评估复苏充分性的变量中心静脉血氧饱和度（ScvO2）与Pcv-aCO2（低于或高于6mmHg）相结合，对28天死亡率（16.1 VS. 56.1%，P=0.001）有更好的预测价值（50.0 VS.29.5%，P=0.009 ）。
此外发现在治疗6h后CO2 gap与通常跟不良预后相关的乳酸水平中度相关（r=0.42，P＜0.0001），但在80例感染性休克患者中，治疗开始时并未发现此相关性（r=0.13，P=0.25）。在感染性休克患者中，非幸存者的Pmv-aCO2明显高于幸存者（5.9±3.4 VS. 4.4±2.3mmHg；P＜0.05）。但目前认为预测价值非常有限。
ICU二氧化碳分压差的其他形式
除了常用的Pcv–aCO2或Pmv–aCO2，已对多种形式的二氧化碳分压差（耳垂、胃粘膜、舌下到动脉）进行了研究。
用耳垂设备测得ICU感染性休克患者皮肤-动脉的PCO2 gap明显高于稳定的机械通气患者（14.8_12.6 vs. 6_2.7mmHg, P<0.0001）。此外事后分析显示，区分感染性休克组与非感染性休克组（对照组）的临界值为9mmHg，其敏感性和特异性均较高[分别为86%和93%，受试者工作特征曲线下面积为0.94，95% CI 0.85–0.98]。此外还证明，感染性休克28天幸存者的皮肤-动脉PCO2 gap随着时间的推移而减少，直至36h观察结束时（14.8±12.6 至 9.8±5.2mmHg, P<0.01）。
还有，用压力测定法测得的28天存活及未存活ICU机械通气患者入院时的胃粘膜-动脉PCO2 gap无显著差异。但入ICU24h后存活患者的PCO2 gap较稳定，未存活患者则进一步增加。需要注意的是，24h后胃CO2增加＞20mmHg的患者死亡率＞60%。
此外，事实证明ICU机械通气患者舌下和胃粘膜的PCO2相关性较好（γ2=0.61, P<0.05）。同一研究中多巴酚丁胺使舌下-动脉的PCO2gap减少可理解为舌下微循环的改善。另一项未经选择的ICU组舌下CO2分压(PslCO2)研究显示，对于住院死亡率来说，PslCO2和Psl–aCO2都比传统变量（如乳酸或混合静脉血氧饱和度）的基线值更有预测价值（分别为3.4±2.8 vs. 5.0±5.3mmol/l, P=0.21，以及73±10 vs. 69±12%, P=0.17）。虽然这些结果全部来自于研究，但日常实践中可把它们作为用CO2gap指导复苏治疗的第一步。
CO2 gap在手术患者中的应用
对ICU实施麻醉的患者进行比较研究发现，51名行端坐位择期开颅手术的患者中，术前得到有效治疗且术中CI正常的患者Pmv–aCO2、Pcv–aCO2 与CI成反比（R2分别为0.830 和 0.760, 二者P值均<0.001）。在115名实施高危（非心脏）手术的患者中，发现78名存在术后并发症的患者入ICU时的Pcv–aCO2明显升高（8.7±2.8 vs. 5.1±2.6mmHg, P=0.001）。存在并发症的患者中有54人发展为器官衰竭。事后比较认为，Pcv–aCO2为5.8mmHg这个理想的临界值可增加术后并发症的风险（ROC曲线下面积0.86, 95% CI0.77–0.95）。但在393名心脏手术后患者中，这些结果无法得到复制。入ICU时或其后6小时Pcv–aCO2＞或＜6mmHg 不能预测主要并发症的发生。此外病死率也没有差别。
CO2 gap在目标导向性液体治疗中的应用
在前述发现的前提下，唯一合乎逻辑的就是把CO2作为液体复苏的目标。
一项纳入了80名感染性休克患者的前瞻性观察研究显示，较高的PCO2 gap基线值与较低的CI（2.9 vs. 3.9 l/min/m2）和ScvO2（61 vs. 73%）相关。与Pcv–aCO2高的患者相比，复苏6h后Pcv–aCO2达正常值（＜0.8kPa，约6mmHg）的患者乳酸水平降低（中位数[四分位差]：2.0 [1.2, 3.5] vs. 3.6 [2.1, 8.4]mmol/l, P=0.002），O2摄取率降低(24% [21, 28] vs. 31% [26,41], P<0.0001)。同时Pcv–aCO2正常的患者CI、氧输送(DO2)和ScvO2均增加。因此，Pcv–aCO2可作为监测液体复苏时评估组织灌注是否充分的一个有用工具。
一项纳入了70名腹部大手术后实施目标导向液体治疗患者并发症率的回顾性分析证实了Pcv–aCO2的价值，特别是术中ScvO2正常（至少为71%）的患者；Pcv–aCO2高可预测术后并发症的发生(ROC曲线下面积 0.785, 95% CI 0.74–0.83)，Pcv–aCO2识别的临界值为5mmHg。结论表明，Pcv–aCO2可作为ScvO2的补充用于识别不充分的液体治疗。
正如CI所提示的那样，50名于急诊科行早期复苏后ScvO2正常或正常化的感染性休克患者也证实，Pcv–aCO2持续＞6mmHg提示复苏不足（2.7±0.8 vs. 4.3±1.6 l/min/m2, P<0.0001）。此外，随着时间的推移这些患者的Pcv–aCO2和CI呈负相关。
基于上述发现，制作了休克结构化管理流程图。该图将CO2gap置于中心位置，尤其是氧摄取率的改变导致ScvO2在正常范围内（如脓毒血症）而使 ScvO2的解读不确定时。其中一个流程图见图2。其他流程图强调结合乳酸、ScvO2和Pv–aCO2来帮助识别大循环和微循环的改变（图3）。的确，有作者指出Pv–aCO2可反映其他全身血流动力学变量不能发现的微循环改变。可以推测，在灌注较差的区域CO2的聚集可增加静脉PCO2，使大量CO2通过组织弥散。很明显，虽然Pv–aCO2升高反映的是微循环的改变而不是全身血流不足这一假设还有待确认，但这与CO2 gap增加这一通常的观点并不矛盾，升高CO的治疗首先应考虑改善组织氧合这一目标。
CO2 gap与动-静脉氧含量差的比值在目标导向液体治疗中的应用
CO2 gap（Pv–aCO2或 Cv–aCO2）与动静脉血氧含量差(ca–vO2) 的比值朝成功的目标导向液体复苏又迈进了一步。组织缺氧时，需氧的VCO2显著减少，而无氧的VCO2仅轻度升高。同时VO2明显减少，超过了VCO2的净减少。由于VCO2是cCO2和CO的产物，VO2是cO2和CO的产物，因而CO可以从该公式中消除。这一关系也可以表示为Pv–aCO2/ Ca–vO2的比值。
对89名危重患者的Pmv–aCO2/Ca–vO2比值进行事后比较研究,发现1.4mmHg/ml是预测高乳酸血症（＞或＜2mmol/l）的最佳临界值（ROC曲线下面积为0.85, 95% CI 0.79–0.91）。高乳酸组比值的基线值明显高于对照组（2.0±0.9vs. 1.1±0.6 mmol/l），且两个变量之间有显著的相关性（γ=0.57）。在预测35名感染性休克患者复苏24h后乳酸清除改善的事后分析中可以发现相同的pcv–aCO2/ca–vO2水平，即临界值1.4mmHg/ml（ROC曲线下面积为0.82，95%CI 0.73–0.92）。同一研究还发现乳酸水平和Pcv–aCO2/Ca–vO2有显著的相关性。因此，两个研究都发现中心静脉或混合静脉Pv–aCO2/Ca–vO2是无氧代谢的一个可靠指标。此外事后分析发现,当心脏外科术后收入ICU的患者对液体治疗反应的临界值为1.6mmHg/ml时，Pcv–aCO2/Ca–vO2与VO2相比升高＞10%。因此它可以作为全身无氧代谢的标志物以及对DO2的反应存在挑战时的预测器。相应地，也被成功地用作液体复苏治疗的目标（ROC曲线下面积为0.77±0.10, P=0.032）。
结论
本综述概述了几个CO2 gap在危重患者血流动力学评估及指导血流动力学治疗中的应用。所用公式各组成部分比例的增加均由床旁分析仪测量。后者在ICU床旁的应用越来越多。
根据Fick定理，把Pv–aCO2作为全身代谢情况下CO充分的标志物似乎是可行的。这些理论成果也在危重患者及实施手术的患者中得到了验证。
由于CO2在血液中的溶解度比O2高，相应地血流量减少时乏氧组织中排出的CO2也高于O2。因此Pv–aCO2可作为组织低灌注的标志物，而不是检测组织缺氧的工具。理论上讲，通过PAC得到的混合静脉血标本对于梯度的计算是必要的。但临床研究表明，对大多数患者来说通过中心静脉而非PAC装置获取的血标本也是合理的。
推荐将CO2 gap用于指导休克的复苏，尤其是氧摄取率改变无法完美解读ScvO2时。危重患者的研究进一步证实，Pcv–aCO2/ Ca–vO2比值与乳酸水平和乳酸的清除密切相关，后者是组织缺氧的两个经典标志物，常被作为目标导向性治疗的目标。
由于CO2 gap使用简便及其可能性范围，在ICU的日常实践中建议使用CO2gap或它与Ca–cvO2的比值。
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