颅内DCR达95.2%！首个国产ALK抑制剂恩沙替尼获批

肺癌是中国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤疾病，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%-85%。

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驱动因子之一，在NSCLC患者中，有5%-7%的患者存在ALK突变。由于这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，使用靶向药物之后较其他基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。

2020年11月19日，ALK抑制剂盐酸恩沙替尼（商品名：贝美纳）获国家药监局（NMPA）正式获批上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者治疗。这是国内第一款用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。

恩沙替尼是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂。

商品名：贝美纳

通用名：Ensartinib（恩沙替尼）

靶点：ALK

代号：X-396

美国首次获批：未获批

中国首次获批：2020年11月

获批适应症：ALK阳性肺癌

此前，美国FDA获批的一线治疗ALK阳性的 TKI 抑制剂主要有：

一代ALK-TKI：克唑替尼（Crizotinib）；

二代ALK-TKI：色瑞替尼 (Ceritinib) 、阿来替尼 (Alectinib)、布加替尼 (Brigatinib)；

三代ALK-TKI：劳拉替尼（Lorlatinib）。

其中，已在国内获批上市的ALK抑制剂包括克唑替尼（2013年1月获批）、色瑞替尼（2018 年5月获批）和阿来替尼（2018年8月获批）。

临床数据

Ⅱ期临床数据

此次获批的研究结果于2019年10月在国际著名医学学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》（The Lancet Respiratory Medicine）全文发表。

随后更新的数据显示，恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的客观缓解率（ORR）为52.6%，疾病控制率（DCR）为87.8%，中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，颅内ORR为71.4%，颅内DCR为95.2%。

图注：二线治疗ALK阳性肺癌靶向药物数据汇总

eXalt3研究

2020年8月8日，在世界肺癌大会（IASLC WCLC）上公布了关于恩沙替尼的一项国际、多中心、Ⅲ期临床研究（eXalt3）的分析结果。结果显示，接受恩沙替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位无进展生存期（mPFS）显著长于接受克唑替尼治疗的患者。

该研究，共纳入290例ALK阳性且未接受任何ALK-TKI治疗的晚期NSCLC患者，被随机分配到恩沙替尼（143例）或克唑替尼（147例）治疗组。

两组入组患者的基线特征非常平衡：中位年龄为54.1岁；26%的患者曾接受过化疗，36%的患者有基线脑转移（5%曾接受过脑部放疗），其中247例患者为经Abbott FISH中心检测证实的ALK阳性患者（修正后意向治疗mITT人群），121例在恩沙替尼组，126例在克唑替尼组。

研究的主要终点是意向治疗人群（ITT）的无进展生存期PFS；次要终点为ITT人群及脑转移人群的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、反应时间（DOR）等。

研究结果显示：截至2020年7月1日数据，在意向治疗人群中，恩沙替尼组 VS 克唑替尼组的中位随访时间为23.8个月 VS 20.2个月；中位PFS为25.8个月 VS 12.7个月（HR为0.51；95%，置信区间为0.35-0.72）；ORR为75% VS 67%；两组mDOR均未达到，3年DOR率为58.7% VS 26.7%。

图注：恩沙替尼治疗ALK阳性肺癌临床数据

从颅内应答率方面来看，恩沙替尼组 VS 克唑替尼组的颅内ORR为64% VS 21%。

在基线无脑转移的患者中，恩沙替尼组与克唑替尼组相比，治疗中出现脑转移的比率也显著降低（12个月内分别为4%和24%）。

生存分析（K-M曲线）显示，在治疗后36个月时间点，恩沙替尼组只有不到40%患者进展，而克唑替尼组有75%的患者进展。

图注：一线治疗ALK阳性肺癌靶向药物数据汇总

结论

恩沙替尼在疗效上与同类进口药相比更有优势，特别是在颅内转移的患者中有更高的应答率，并具有良好可控的安全性。