【综述】多模式治疗进袭性垂体瘤

《Endocrinologia Diabetes Nutrition》杂志 2020年8-9月刊[Aug-Sep;67(7):469-485.]刊载西班牙马德里Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda的Pedro Iglesias, Rosa Magallón, Mercedes Mitjavila, 等撰写的综述《多模式治疗进袭性垂体瘤。Multimodal therapy in aggressive pituitary tumors》（doi: 10.1016/j.endinu.2019.08.004.）。

近年来,进袭性垂体瘤(aggressive pituitary tumor, APT)的概念已被明确定义。这些肿瘤的特征是形态学(放射影像学或组织病理学)的侵袭性数据，增殖活性优于典型的腺瘤和临床行为的特点是对标准治疗的耐药性和频繁复发。没有脑脊病或远处转移，这与垂体癌不同。APTs约占所有垂体肿瘤的10%。正确的诊断意味着不仅要参与放射影像学和激素的调查，而且要进行彻底的病理学评估，包括激素和转录因子的增殖性标志物和免疫组织化学。手术切除是大多数患者的主要的初始治疗方法，其目标是全切除或肿瘤减积（ tumor debulking）。大多数APTs患者需要不止一次的手术干预、有时不止一次的垂体放射治疗，以及多次连续或联合的药物治疗，最终注定要接受不寻常的治疗（finally be doomed to unusual treatments），如烷基化剂(单独或联合使用替莫唑胺)、分子靶向治疗或肽受体放射性核素治疗。由专家实施的多模式治疗是改善这些罕见肿瘤患者预后的唯一途径，最好在病例量大的专门中心进行。该领域的研究需求是多方面的，包括对这些肿瘤的分子生物学有更深入的了解，建立治疗监测和序贯方案，开展多中心研究和国际注册。引言垂体瘤(PT)是第二大脑瘤，占所有颅内肿瘤的15%。虽然在大多数情况下，它们是对保守治疗有充分反应的良性肿瘤，但有一小部分与进袭性标准（criteria of aggressiveness）和使用药物治疗、手术加或不加放疗的保守治疗难治性有关，且与有高的并发症发生率和死亡率相关(高达28%;从最初诊断到死亡的平均病程为11年(表1)。表1.进袭性垂体瘤的主要临床和病理标准。1. 快速增长和/或体积大2.  侵袭性：对（至少1处)海绵状窦或蝶窦、骨质、鼻粘膜的侵袭3.  高细胞增殖性（至少2项）Ki-67指数≧3%有丝分裂计数>2/10HPF(10倍高倍镜视野）P53免疫反应阳性（每10倍高倍镜视野下>10个的核强阳性）4.  难治性：对保守性治疗（药物、手术、和/或放疗）的难治性5. 复发/进展HPF：高倍镜视野

根据最近欧洲内分泌学会关于进袭性垂体瘤(APT)的建议，应该由一个多学科团队来管理。在此，我们从几个医学和外科专科的角度回顾了有关APT不同治疗方案及其临床结果的最近和最新的数据。在这篇综述中，将不考虑定义为伴有脑脊液和/或全身转移的垂体肿瘤的垂体癌。进袭性垂体瘤的定义进袭性垂体瘤（APT）是一种罕见的实体，应该被认为是一种具有恶性潜力的肿瘤。这些肿瘤的特点是生长迅速，通常肿瘤体积较大，侵袭邻近结构，具有进袭性的临床行为，对常规治疗(药物治疗、手术±放疗)反应不佳，复发率高，致死致残率高。APT与侵袭性垂体腺瘤(PA)不同。虽然大多数APT有侵袭性,显示放射影像学上或病理上有侵袭海绵或蝶窦、骨质,或鼻粘膜的征象,一些侵袭性垂体腺瘤的行为不像APT。另一方面,尽管APT通常出现增殖性增加的组织学的标记物，Ki - 67指数>3%,有丝分裂计数升高,和/或p53表达阳性,这些存在的增殖性标志物对预测所有的垂体腺瘤(PAs)进袭性行为不是必不可少的。然而，有报道称，侵袭性垂体腺瘤（PA）伴有细胞增殖性的组织学标记物共存，会增加发展为进袭性肿瘤的可能性。因此，我们建议建立APT的诊断，表1中显示的5项标准中有至少3项，考虑APT将是合适的。流行率和人口统计学特征由于在过去几年中对APT的定义缺乏明确的定义和标准化的标准，导致缺乏与该亚型肿瘤相关的流行病学研究。根据手术研究序列估计，APT的患病率在所有垂体腺瘤的2.5% - 10%之间。最近欧洲内分泌学会(ESE)对125例APT患者的调查显示，平均诊断年龄为43岁(范围4- 79岁)，男性居多(64.5% vs. 35.5%)，且功能性肿瘤的患病率高于无功能性肿瘤(64.8% vs. 35.2%)。平均垂体手术2.7次，放疗1.2疗程。更常见的组织学亚型是促肾上腺皮质激素腺瘤(44.8%)，其次是泌乳素腺瘤(20%)、零细胞腺瘤(16.8%)、生长激素细胞腺瘤(11.2%)、促性腺激素细胞腺瘤(4%)和促甲状腺激素细胞腺瘤(3.2%)。在本研究中，APT在87%的患者中呈侵袭性生长模式，70%的肿瘤在放疗后或之前两次手术后生长，54%的肿瘤对药物治疗产生耐药性。组织病理学特征2017年WHO分类摒弃了“非典型腺瘤（atypical adenoma）”这一术语，引入了高复发风险腺瘤（atypical adenoma）一词。它们被定义为那些表现出倾向于预测复发和对常规治疗产生耐药性的腺瘤。这些特征包括快速生长、放射影像学侵袭和高Ki-67增殖性指数。进袭性的组织学类型根据世界卫生组织(WHO)常表现出进袭性行为的主要的垂体腺瘤（PAs）组织学亚型是静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、男性的泌乳素细胞腺瘤、稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤(SGSA)、 Crooke细胞腺瘤,和多激素PIT-1阳性(垂体转录因子1)腺瘤(以前称为静默亚型3腺瘤)。静默性的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤由伴有弱的或局部的（weak or patchy）ACTTH阳性的弱嗜碱性（faintly basophilic）或嫌色性（chromophobic）PAS阳性细胞组成，且特定的促肾上腺皮质激素细胞谱系转录因子(TPIT)-细胞谱系腺垂体腺细胞呈弱阳性或局灶阳性。致密颗粒性泌乳素细胞腺瘤(DGLA)的细胞质嗜伊红的到嗜酸性的细胞质，PRL在整个细胞质中呈强的弥漫性表达(图1)，并共同表达PIT1和ER-ɑ(雌激素受体)。男性泌乳素细胞大腺瘤是一种罕见且具进袭性的泌乳素细胞腺瘤亚型。

图1进袭性泌乳素瘤的组织病理学研究显示，致密颗粒性泌乳素腺瘤(A)，泌乳素免疫染色阳性(B)，组织学表现为进袭性[细胞多形性和核异型性，10倍高倍镜视野下有2个有丝分裂象(C，箭头)，骨浸润和Ki67 10% (D)]。SGSA(x稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤）是由PIT1阳性的嫌色的苍白的嗜伊红的肿瘤细胞组成。可见核多形性（Nuclear pleomorphism），包括多核奇异细胞（multinucleated bizarre cells）。符合稀疏颗粒性，GH的阳性是多变的，反应性从弱到焦点或局部的（from weak to focal or patchy）。这些肿瘤与SSA反应差、肿瘤体积较大、GH和IGF1水平较低和MRI上T2高信号相关。Crooke细胞腺瘤是由Crooke透明样变的肿瘤细胞组成。这种肿瘤环有典型的环状细胞角蛋白表达。ACTH表达移位到细胞外周和核区。他们表现出临床上更具进袭性的行为。最后，多激素PIT1阳性腺瘤是嗜色性的，它们对GH、PRL、TSH、α亚基和ACTH呈不同程度的阳性，并显示广泛的细胞核PIT1表达。从它们的大小、生长速度和侵袭性来看，它们具有侵袭性，包括对海绵窦的侵袭、肿瘤的持续率和复发率。垂体肿瘤进袭性的生物标志物在APT中报道的最常见的改变是11号染色体(11p)短臂的等位基因缺失，主要发生在泌乳素细胞腺瘤中。肌球蛋白家族成员MYO5A，在肿瘤细胞侵袭和转移中的作用也有报道。miR-15a和miR-16-1的下调都与促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、生长激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤的肿瘤大小有关。此外，生长因子如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)及其受体(EGFR、VEGFR和FGFR)也涉及垂体肿瘤的进袭性。在一些研究中，几种金属蛋白酶(MMPs)的表达，如MMP9和MMP2与侵袭程度和腺瘤的表型相关。半乳糖凝结素-3（ Galectin-3）已被研究作为促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤进袭性肿瘤行为的预测标志物。分泌激素的侵袭性PAs中的垂体肿瘤转化基因(PTTG)在于非侵袭性PAs 中的，而体肿瘤转化基因（PTTG）的表达与垂体腺瘤（PA）的增殖活性和复发状态相关。其他最近的研究表明，胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的表达在垂体腺瘤（PA）的管理中是一个比PTTG更有用的分子标志物，而Ki-67与肿瘤行为没有关联。基因组和分子标志物的可靠性尚未单独或作为多模式预后模型的一部分在大型前瞻性研究中进行评估。进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的药物治疗促肾上腺皮质激素腺瘤（Corticotroph adenomas or corticotropinomas）是最常见的与进袭行为相关的垂体肿瘤。其中有静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，主要为2型稀疏颗粒性肿瘤(图2)和Crooke细胞腺瘤。

图2进袭性2型静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(稀疏颗粒性肿瘤)在疾病不同时间的垂体矢状面和冠状面T1加权MRI图像。A.第二次手术前。B.第二次手术后。C.第二次手术后4个月。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表达亚型2 (SST2)和亚型5 (SST5)生长抑素受体(SST)。然而，由于皮质醇增多症与库欣病(CD)减少SST2的表达有关,在功能性促上线皮质激素细胞腺瘤中主要的SST 是SST5。因为奥曲肽（octreotide） 和兰瑞肽（lanreotide）,生长抑素类似物(SSA)具有高度的对SST2的亲和力,对促上腺皮质激素细胞腺瘤具有有限的影响。然而，帕瑞肽（pasireotide），一种对SST5具有高结合亲和力的多受体配体SST类似物，在26%的库欣病患者的尿游离皮质醇(UFC)正常化中显示出其疗效。此外，长效的每月一次的帕瑞肽已被证明对约40%的初次手术后有持续的或复发的疾病的库欣病（CD）患者的UFC（尿游离皮质醇）正常化有效。虽然一些研究报道62.5%的患者在6个月后，100%的患者在12个月后，肿瘤显著缩小，偶尔有肿瘤的放射影像学消失，但据我们所致，尚不清楚帕瑞肽对进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤肿瘤体积的影响。帕瑞肽伴随着Nelson综合征患者血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）浓度的降低，Nelson综合征是在CD4病双侧肾上腺切除术后发展的一种侵袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤；然而，尚不清楚对肿瘤体积的影响。尽管一些作者描述了肿瘤体积的减小，其他作者在28周的治疗后没有发现任何显著的效果。在约80%的患者中，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤表达功能性多巴胺受体2型(D2R)。事实上，有报道称高达20- 40%的库欣病经卡麦角林治疗后皮质醇分泌正常化。然而，在进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，尚未完全阐明多巴胺激动剂(DA)对促肾上腺皮质激素分泌和肿瘤体积的作用。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中SST5和D2R的表达支持卡麦角林和帕瑞肽联合治疗进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。替莫唑胺(TMZ)是一种口服咪唑四嗪（imidazotetrazine）第二代DNA烷基化剂，可引起鸟嘌呤O6位甲基化和N7位烷基化，对包括高级胶质瘤在内的高级别肿瘤具有抗肿瘤活性。自2006年以来，替莫唑胺（TMZ）通过药物治疗、手术加或不加放疗成为难治性APT的常规治疗的替代治疗方法。如今，TMZ被认为是ATP肿瘤生长后的一线治疗方法。TMZ与进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤的阳性反应相关。促肾上腺皮质激素细胞腺瘤患者对TMZ的总的反应率约为60%。同样，TMZ也被证明是Nelson综合征侵袭性腺瘤的有效治疗方法。TMZ也被证明对儿童和老年人进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤有效。TMZ治疗的疗效与肿瘤表达DNA修复蛋白O6 -甲基鸟嘌呤- DNA-甲基转移酶 (MGMT)有关。尽管不是在所有病例中，免疫组织化学评估的低MGMT表达与TMZ有较好的治疗反应有关。其他作者也报道了肿瘤MGMT含量也可以预测APT患者的生存。另一个预测TMZ反应的标志物是DNA错配修复蛋白(MSH6)的表达。在临床上进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中，MGMT低表达或表达缺失与临床治疗反应相关。进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤使用TMZ的标准剂量通常为每28天为期5天，150- 200 mg/m2/天。周期的数量是可变的，在4和24个周期之间变化。在第3个周期后，患者应重新接受影像学检查(多数情况下为MRI)，如果肿瘤进展，应暂停治疗。停止用药的其他原因是有严重的副作用，如强烈的疲劳、恶心/呕吐，和血细胞减少(血小板减少和/或白细胞减少)。建议根据临床进展每3/12个月进行一次终生的激素和影像学随访。虽然用TMZ治疗进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤是有效和安全的，但是在对TMZ有反应后肿瘤出现进展，这种治疗并不总是成功的。然而，已经建议第二次试验3个周期的TMZ。这些患者也可以从TMZ和卡培他滨(CAPTEM疗法)的联合治疗中获益。这种治疗方案可以达到很高的治疗反应率和延长生存时间，甚至在某些情况下放射影像学上有完全缓解。此外，低的MGMT表达和适当水平的错配修复酶(MLH-1、MSH- 2、MSH-6和PMS-2)似乎对这种治疗的疗效很重要。对于有快速生长的肿瘤的患者，其他的治疗选择是TMZ联合放射治疗。对于那些肿瘤进展迅速的患者，也推荐TMZ治疗与其他全身细胞毒性试验治疗。其他可能的治疗替代方案包括靶向如Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR通路的治疗，靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂和靶向VEGF的(贝伐珠单抗)治疗。建议的治疗方法如图3所示。

图3为常规治疗APT失效后的治疗方法。缩写:TMZ, 替莫唑胺；CAPTEM、卡培他滨和TMZ；DA,多巴胺受体激动剂;SSA,生长抑素类似物;PRRT，肽受体放射性核素治疗。进袭性泌乳素细胞腺瘤泌乳素细胞腺瘤或泌乳素腺瘤（Lactotroph adenomas or prolactinomas）通常是良性肿瘤，对包括药物治疗、手术和放射治疗的常规治疗敏感。然而，它们中的一些表现出进袭性行为，主要是那些致密颗粒性腺瘤和嗜酸干细胞腺瘤，其特征是体积大，生长加速，复发率高，尽管成功治疗仍持续生长。以卡麦角林(cabergoline)为主的多巴胺激动剂（DA）治疗是泌乳素瘤的一线治疗，其在控制高泌乳素血症和肿瘤体积方面的效果已得到明确证明。这些益处不仅在泌乳素微腺瘤中被观察到，而且在泌乳素大腺瘤中也被观察到。多巴胺激动剂（DA）治疗甚至对巨泌乳素瘤(≧4厘米)也是有效的，其中60%达到正常泌乳素血症，83%有肿瘤大小缩小超过（≧）30%。然而，高达10%的泌乳素瘤和25%最具进袭性的泌乳素瘤中有对DA激素抵抗性(溴隐亭≧15 mg/天或卡麦角林≧2.0 mg/周后未出现正常泌乳素血症)。对多巴胺激动剂（DA）耐药的泌乳素瘤，手术前的替代治疗方法是换药和增加剂量，直到达到更大的治疗反应伴足够的耐受性。增加卡麦角林的剂量(高达11毫克/周)已被证明对大多数耐药患者在控制高泌乳素血症方面有效。因此，有人建议对进袭性泌乳素瘤患者使用最大可耐受剂量。已知泌乳素瘤表达不同的SST亚型，主要是SST5和SST1，其中SST2表达较低。/对泌乳素瘤细胞培养的研究表明，SST5激动剂在抑制PRL分泌方面比SST2激动剂较有效，虽然不如DA有效。事实上，帕瑞肽在大多数泌乳素瘤中能体外抑制PRL分泌，可能是由于其高的SST5亲和力。一些病例报告显示，帕瑞肽长效释放(pasireotide long-acting release,PAS- LAR)疗法在进袭性和多巴胺耐药的泌乳素瘤中有良好的反应，提示该疗法在开始TMZ治疗之前是一种新的潜在治疗选择。此外，PAS-LAR疗法似乎在泌乳素瘤中诱导囊变、肿瘤细胞坏死或两者均有。另一方面，也有报道在对DA治疗耐药的泌乳素瘤中SST2的过表达。然而，奥曲肽引导的SST2介导的PRL抑制似乎也低于DA引导的抑制。2011年，一个进袭性DA耐药的泌乳素巨腺瘤的孤立病例报告显示，在111In（铟）-喷曲肽（pentetreotide）闪烁成像阳性摄取显示肿瘤组织上有功能性SST存在。该患者在术后给予联合治疗，辅助使用卡麦角林+奥曲肽，经过2年的治疗，高泌乳素血症和肿瘤大小得到了充分的控制。在体外研究中，卡麦角林和奥曲肽的联合治疗可能引起一种累加效应。在进袭性泌乳素瘤中，多模式药物治疗(卡麦角林、兰瑞肽和TMZ)也有长期治疗成功的报道。据报道，在泌乳素瘤中mTOR通路被激活。事实上，伊维莫司在体外已显示出抗增殖作用，这表明该药物是一种新的治疗选择，针对一些进袭性分泌PR的肿瘤，对常规治疗没有反应。常规化疗药物如氟尿嘧啶（fluorouracil,nitrosoureas）、亚硝基脲（nitrosoureas）和卡铂对进袭性泌乳素瘤的治疗效果甚微。TMZ在部分患者(但不是所有患者)中被证明是有效的挽救性治疗，难治性、复发性和侵袭性泌乳素瘤患者的肿瘤显著缩小，PRL分泌减少。在泌乳素瘤中，TMZ的总的反应率约为67%。1例患有进袭性泌乳素瘤的60岁男性患者在接受12个周期的TMZ治疗后，肿瘤体积减少80%，血清泌乳素浓度恢复正常。一年后，Losa等人，报告了另外两例接受12个周期TMZ治疗的患者。其中一例患者血清PRL明显下降，肿瘤反应稳定;另一例患者血清PRL正常，肿瘤大小部分反应。在其他一个研究系列的APT患者中，在一名进袭性泌乳素瘤患者中未发现激素反应或肿瘤大小减小。 13例进袭性泌乳素瘤，其中7例(53.8%)报告有激素和/或肿瘤的反应。最近欧洲内分泌学学会指定的APT特别任务的病人调查报告完全反应(CR)率为5%,部分缓解反应(PR)为45%,疾病的稳定(SD)6%,24%的患者进展(P)，一群38例进袭性泌乳素细胞肿瘤。这些结果使得该药物被推荐作为标准治疗失效后的进袭性泌乳素瘤的一线化疗。 TMZ不仅对患有进袭性泌乳素瘤的成年人有效，而且对儿童和老年人也有效。MSH6的免疫阳性与TMZ反应正相关，提示在进袭性泌乳素瘤中MSH6功能的保留有助于TMZ的有效性。TMZ可以实现撤药6年后长时间的肿瘤缓解，同时能减少DA的剂量。另一方面,对复发性进袭性分泌泌乳素的垂体腺瘤使用TMZ再次治疗还显示有快速的(第4个周期后)生化和影像学反应。最后,结合放疗或其他化疗药物，TMZ治疗似乎是有效。事实上，在进袭性泌乳素瘤中，TMZ加放疗与单独TMZ治疗相比具有更好的有效率。 TMZ联合卡培他滨、贝伐珠单抗和沙利度胺（thalidomide）在个别病例中伴有PR和SD。图3显示进袭性泌乳素腺瘤的治疗方法。进袭性生长激素细胞腺瘤第一代SSA奥曲肽和兰瑞肽对SST2有较高的亲和力，而对SST5的亲和力较低，并激活抑制生长激素产生的信号通路。大约40- 50%的肢端肥大症患者对SSA表现出不完全反应，10%对这些药物有耐药性。虽然这些化合物对进袭性大腺瘤的疗效明显低于对微腺瘤的疗效，但由于奥曲肽或兰瑞肽对GH分泌和肿瘤肿块两方面的作用，奥曲肽或兰瑞肽的标准治疗仍被认为是进袭性生长激素细胞腺瘤的一线药物治疗。在对34例巨大腺瘤患者的回顾性分析中，其中许多巨大腺瘤有进袭性行为，第一代SSA治疗的6例患者病情缓解，9例患者部分控制(IGF1<正常上限[ULN]1.5倍)。这个缓解率被认为远低于患有分泌生长激素的大腺瘤患者被认为的适宜的缓解率。已报告在某些垂体肿瘤，不同的组织学、分子和遗传因素导致对SSA的耐药性,如不良的颗粒性肿瘤（poorly granulated tumors）,较大的肿瘤大小,SST密度的减低,受体突变,SST亚型的差异表达，SST5截短亚型（truncated isoforms）的表达,芳烃受体相互作用蛋白(AIP)基因的突变,或GH受体外显子3的缺失。因此，近年来对提高第一代药物疗效的新药进行了研究。最近报道的一项大型多中心、随机、为期12个月，头对头优势比较研究（head-to-head superiority study），调查了帕瑞肽LAR与奥曲肽LAR在新发病的（de novo）肢端肥大症患者和接受过不成功手术的患者中的疗效和安全性。在这项研究中，31.3%的患者接受帕瑞肽LAR治疗，但只有19.2%的接受奥曲肽LAR治疗的患者达到GH <2.5 μg/l和年龄标准的IGF-1水平。帕瑞肽LAR在6例巨大分泌GH的垂体腺瘤（PA）患者中获得激素缓解。最近的一项研究调查了在奥曲肽没有充分控制的一组肢端肥大症患者中改用帕瑞肽的效果。在接受帕瑞肽治疗的患者中，17.3%达到了生化控制，而其余接受奥曲肽治疗的患者则没有达到生化控制。54.3%的帕瑞肽LAR和42.3%的奥曲肽LAR患者实现了显著的(≧20%)肿瘤体积减小。除发生高血糖相关不良事件的频率和程度外，帕瑞肽LAR的安全性与奥曲肽LAR相似。DA已经在无进袭性肢端肥大症和分泌活性小的患者中找到了治疗的位置。然而，有报道称，这些化合物可以提高对SSA的反应率，SSA和培维索孟（pegvisomant）联合治疗可能是进袭性和无反应的肢端肥大症患者的一种选择。最近的研究表明，在接受卡麦角林和奥曲肽治疗的对奥曲肽耐药的患者中，IGF-1可正常化30- 40%，肿瘤体积可减少12.5 mm3。培维索孟（Pegvisomant），一种生长激素受体拮抗剂，已显示其在改善对使用SSA的标准治疗耐药的进袭性生长激素瘤患者的激素控制的有效性。培维索孟与SSA联合作用下IGF-1正常化的百分比是可变的，范围从57%到97%不等。在培维索孟治疗下的肿瘤生长率被报道为2.9- 5.3%。肿瘤生长的一些危险因素最近已经被认识到，例如以前没有接受过放疗，以前接受过SSA治疗的时间较短，生长激素基线水平升高，培维索孟治疗期间生长激素的较高的升高，以及生长激素和胰岛素受体的较高的肿瘤表达。一些作者认为，GH受体(GHR)中外显子3的缺失预测了肢端肥大症患者对培维索孟治疗反应的改善，虽然这一发现尚未在最近的研究中得到证实。培维索孟对胰岛素抵抗和肢端肥大症心肌病患者可能有用；然而，培维索孟不能作为进袭性肿瘤患者的单药治疗。培维索孟和SSA联合治疗对于常规方法控制不好的患者也可能有用。这种联合治疗更可能是对有生化和影像学证据的进袭性疾病的患者的处方。在62例生长抑素类似物难治的肢端肥大症患者队列中，Bianchi等表明，在单药治疗与联合SSA治疗的患者中，每日培维索孟的剂量没有显著差异。然而，最终的培维索孟剂量随着治疗时间的延长而增加。Shimon等(2015)对9例接受培维索孟治疗的患者进行回顾性分析，其中5例患者，达到缓解，其中2例部分控制(IGF-1<1.5倍正常上限[ULN])。然而，这9例患者中有5例接受培维索孟联合SSA治疗。TMZ在进袭性生长激素细胞腺瘤治疗中的临床经验是有限的。在欧洲内分泌学会调查中，作者报道了14例进袭性生长激素细胞腺瘤患者的放射影像学反应:7%完全消退，36%部分消退，29%病情稳定，29%进展。这些值与进袭性垂体肿瘤的整个队列所达到的值非常相似。在这个系列中，完全缓解只出现在低MGMT表达的患者中。与伴有肢端肥大症临床症状和血清GH和IGF-1水平升高的肿瘤相比，静默性GH腺瘤较大、分化较差、进袭性较强。已报告他们中的一些人对TMZ耐药。有报道这种药物同步放疗可以提高TMZ反应，有实验数据支持TMZ的放射敏感性效果。不过,在进袭性生长激素细胞腺瘤中有关于 TMZ单药治疗后进展的报道。对这些病例使用TMZ和卡培他滨或TMZ和帕瑞肽的联合治疗。治疗对TMZ耐药患者的替代治疗包括几种通常联合使用的化疗药物。据报道，联合使用阿霉素和CCNU120、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶治疗进袭性生长激素细胞腺瘤有部分反应。(主要针对VEGFR和EGFR的)靶向治疗可能对这些患者有用。一些新的药物，如ATL1103，一种旨在抑制人类GHR mRNA转译的第二代反义低聚物，已经在肢端肥大症的一项随机、非盲的2期研究中进行评估，但它在进袭性生长激素细胞腺瘤腺瘤中的潜在作用还有待阐明。在其他可能的替代肿瘤治疗(非TMZ药物和放疗)中，二线和三线治疗包括卡培他滨、依维莫司和酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。最近的体外研究表明，RET抑制剂索拉非尼(sorafenib)通过AMPK阻断GDNF/AKT的生存作用，而不改变RET凋亡通路，可能被认为是治疗耐药肢端肥大症的一种潜在替代方案。建议的治疗方法见图3。进袭性促性腺激素细胞腺瘤大多数促性腺激素细胞腺瘤是静默性的，临床上表现为肿块肿块效应。这些腺瘤通常是生长缓慢的肿瘤，与促肾上腺皮质激素细胞、泌乳素细胞或生长激素细胞腺瘤相比，在一小部分病例中表现为进袭性肿瘤。事实上，如上所述，在大的研究系列中，促性腺激素细胞腺瘤构成倒数第二的APT的组织学类型，促性腺激素细胞腺瘤有D2R高表达。因此，使用DA可能对进袭性肿瘤有治疗作用。促性腺激素细胞腺瘤也表达SST，如SST2、SST3和SST5。其中SST3最丰富，而SSTR5在少数百分比的肿瘤中表达。其他研究显示，在促性腺激素细胞腺瘤和零细胞腺瘤中，SST2的免疫染色评分高于SST3或SST5。这些发现可能伴随着对那些行为更具有进袭性的肿瘤的治疗意义。第一代SSA如在这些肿瘤中奥曲肽和兰瑞肽没有显示有效，可能是由于肿瘤的SST2和SST5表达较低。由于在潜在进袭性病变中SST3的表达是高的，而在放射治疗后复发的这类肿瘤中没有变化，似乎可以合理地认为使用多受体配体如帕瑞肽的SSA可以在进袭性促性腺激素细胞腺瘤治疗中应用。D2R的表达高于SST，支持DA作为促性腺激素细胞腺瘤作为一线药物治疗。在这些肿瘤中，D2R伴SST3的高共表达支持卡麦角林和帕瑞肽联合治疗更具进袭性的肿瘤。在接受TMZ治疗的10例进袭性无功能垂体腺瘤患者中，7例患者病情稳定，2例患者在开始TMZ治疗后3个月内肿瘤大小缩小，1例肿瘤进展。图3显示进袭性促性腺激素细胞腺瘤的治疗方法。进袭性促甲状腺素细胞腺瘤大多数分泌TSH的垂体腺瘤表达SST。因此，SSA已被用作主要治疗或辅助手术的治疗。事实上，奥曲肽能降低90%以上的患者的TSH水平，可使大多数患者恢复甲状腺正常状态，近一半的患者肿瘤尺寸减小。在Yamada等人的回顾性研究中，48例(83%)接受SSA治疗的患者中，有40例甲状腺功能恢复正常。在这项研究中，44例(55%)术前使用这些药物治疗的患者中有24例(55%)发现肿瘤缩小。该队列中大多数患者(82%)表现为大腺瘤，然而，在97%的肿瘤中Ki-67标记指数低于3%。因此，虽然该系列可能一般代表分泌TSH的垂体腺瘤，但很可能不代表恶性促甲状腺激素细胞腺瘤的。经Van Varsseveld 等的回顾性研究，18例分泌TSH的腺瘤患者中有3例接受了单纯SSA治疗，其中1例明显治愈。在长期随访中，72%的患者需要药物治疗(大部分是SSA治疗)，除1例拒绝所有治疗的患者外，其余患者都达到甲状腺功能正常。这些作者的结论是，除了视交叉受压的患者，特别是那些有大腺瘤伴鞍旁伸展的患者，几乎所有的患者都可以考虑初始药物治疗。DA治疗已经被用于一些有不同结果的患者，最好的反应是促甲状腺激素-泌乳素混合型腺瘤。到目前为止，在进袭性分泌TSH的垂体腺瘤中很少使用TMZ，而且信息稀缺和有限。在最近报道的欧洲关于进袭性垂体腺瘤的调查中，只有1 / 4的进袭性促甲状腺激素细胞腺瘤患者达到部分消退，而3例患者在接受TMZ单药治疗后病情稳定。细胞毒药物联合应用于分泌TSH的垂体癌的孤立性病例。图3显示了进袭性促甲状腺激素细胞腺瘤的治疗方法。再干预（Reintervention）手术的目标应该是尽可能安全的切除，重点是神经减压(视神经和动眼神经)，但不冒太大的风险寻找根治性切除。避免手术并发症是必须的，以防止这些病人通常所需要的补充治疗被延误。虽然对这些进袭性肿瘤的完全切除很少实现，但手术在一线治疗中扮演着重要的角色，而且可能是复发的最好治疗(至少对第一例)。手术的另一个优点是，它是唯一可以获得组织样本进行组织病理学研究的治疗方法;这是重要的，特别是考虑到随着时间的推移肿瘤可以改变进袭性的组织学特征。在海绵窦侵袭的情况下，对视神经和动眼神经进行减压是最有效和最快的方法。减少肿瘤体积，减少放射治疗的靶体积，增加肿瘤-视交叉的间隙，使放射外科治疗更安全。此外，它还可以通过提高对药物治疗的敏感性而产生一些有益的影响。此类病灶的外科治疗是一个真正的挑战，需要在参考中心由经验丰富的外科团队进行。这些肿瘤通常体积巨大，有侵袭性，边界不清，累及多个鞍旁结构(海绵窦、鞍上区、斜坡、蝶窦等)。此外，由于以前的干预而造成的疤痕组织(通常是硬的和纤维性的)失去解剖参考是其特点。因此，这些复杂的手术与较低的完全切除率和较高的并发症发生率有关。与较小的或未治疗的肿瘤相比，术后并发症发生率较高。最常见的是垂体功能减退、脑脊液(CSF)漏、尿崩症和神经结构病变。内镜鼻内入路(EEA)是大多数转诊中心患者的首选入路，对于以鞍旁或蛛网膜内伸展为主的病例，则可选择经颅路径(翼点、额下、以及眶颧)。与其他途径(经颅和经蝶手术)相比，它还与更大的舒适性和更快的术后愈合有关，这能让快速进行后续治疗。在这类再手术中，神经导航系统和术中多普勒装置对识别术中手术标志物非常有用。垂体腺瘤可切除性的主要预测因子是海绵窦侵袭，可通过Knosp分级很好地进行系统分类。海绵窦的侵袭程度(Knosp 3级和4级)与次全部切除之间的相关性已被报道。事实上，在术后影像学检查发现大部分的肿瘤残留在海绵窦。其他与次全切除相关的因素包括多叶性肿瘤（multilobulated tumors）、硬纤维肿瘤和先前接受过治疗的(手术或放射治疗的)肿瘤。对于侵袭性或进袭性肿瘤的手术结果尚无系列报道，但对于巨大腺瘤的手术切除或再手术有多篇报道(这两种特征在进袭性肿瘤中并存)。放射治疗和再程放射治疗放射治疗(RT)是垂体腺瘤管理的一个重要部分，具有良好的长期局部肿瘤控制。新技术包括立体定向放射外科(RS)、分割立体定向放射治疗(FSRT)、调强放射治疗(IMRT)和影像引导放射治疗(IGRT)。这些技术允许向靶区提供较高的辐射剂量，同时使周围正常组织的剂量迅速下降，并可能限制辐射的长期毒性。在无功能或功能性垂体腺瘤患者中，尽管进行了手术，但有相关的肿瘤生长，且对治疗无反应或不能耐受药物治疗的患者，放射治疗（RT）是有指证的。当残余肿瘤很小，没有不典型性特征时，建议进行连续的神经影像学观察，并可延迟放射治疗（RT）。然而，对于临床上有进袭性肿瘤的患者，在次全手术后立即放射治疗（RT）是可取的。当标准治疗(包括RT)失效时，由于并发症发生率在提出新的放射治疗前要采用几种干预措施。然而，一些用常规RT再程放射治疗的研究已经发表，结果良好，并发症发生率中等。在目前的技术可能性件下，第二疗程的放疗更可行，并发症的风险较低。如果肿瘤较小、边界清楚且不与视路接触，放射外科（RS）可选择高度适形的技术(图4)。如果肿瘤较大、有侵袭性、靠近视路或难以定义，FSRT和IMRT是很好的选择。照射剂量通常低于第一次治疗。

图4对药物治疗未能控制的肢端肥大症患者的放射外科(Novalis)再程照射(钆剂加权冠状面和矢状面MRI T1)剂量测量，剂量12 Gy。12年前接受过分割立体定向放射治疗(54 Gy)。2003年，Swords等分析了20例患者，其中大部分为功能性垂体腺瘤(13例肢端肥大症)，他们接受了基于直线加速剂的放射外科（RS）治疗，中位剂量为10Gy。所有患者都接受了45至50Gy的常规放疗。他们报告所有肢端肥大症患者的GH和IGF-I水平快速下降，50%治愈(放射外科治疗后25个月的中位随访)，没有严重的晚期副作用。6年后，同一组，研究了25李患者，17例功能性腺瘤，使用(伽玛刀)RS治疗。他们报告80%的肢端肥大症患者的IGF-1水平恢复正常；30%的患者GH的平均水平为1.8 ng/ml。75%的无功能肿瘤表现为疾病稳定或肿瘤缩小。两种方法的结果相似。Verma等报告15例患者使用不同的技术进行初始放疗，并采用不同的方式进行了再程放疗。分割放疗的中位再程放射治疗剂量为45GY，RS的再放射剂量为18Gy。13.3%的患者出现视神经病变，2例患者出现颞叶坏死。2年和5年的局部精算控制率分别为80%和58%。4例(27%)最终发生垂体癌。对于局部控制和激素分泌过多(肢端肥大症)的患者，再程照射是一种可行的治疗选择。中等剂量似乎效果好，副作用少。为了提高临床反应程度，TMZ可与外放射治疗同时使用，如对胶质母细胞瘤患者的Stupp方案。与放疗同步，每天给予TMZ，包括在未放疗的周末，剂量为75 mg/m2。在图5中，我们介绍了一个无功能腺瘤与肿瘤缩小的经验。虽然关于垂体瘤的经验是轶事一样的，但结果是积极的。最近欧洲内分泌学会报告的关于APT和垂体癌管理的临床实践指南推荐TMZ和放疗的同步治疗，所治疗的患者的肿瘤生长迅速，但没有达到最大的放疗剂量。

图5 (A)既未能手术控制，也未能RT控制(之前他接受过IMRT 50 Gy)无功能腺瘤患者的再程放疗。FSRT和调强放疗的剂量分布(26次，46.8 Gy)。患者同时接受RT和TMZ 75 mg/m2，随后接受6个周期的辅助TMZ治疗。(B)垂体MRI表现(钆剂后T1加权冠状面图像)。治疗前(左)和治疗后(右)同时进行TMZ和放疗。反应出现较早。肽受体放射性核素治疗高数量的SST2的表达是使用生长抑素类似物诊断和治疗(theragnosis)的分子基础。SST在垂体腺瘤的所有亚型中都有表达。肿瘤SST2可由奥曲肽显像SPECT/TC (Octreoscan, Tektrotyd)或68Ga-DOTATATE正电子发射断层摄影(PET)/CT成像。评价68Ga-DOTA-TATE/TOC PET/CT正常组织摄取的研究报告显示，正常垂体显示高摄取，尽管SUV值不同，且SUV截断值不能区分正常垂体与腺瘤。与放射标记的生长抑素类似物的肽受体放射性核素治疗(PRRT)已被证明是一种转移性神经内分泌肿瘤（NET）的有效治疗。对于有高垂体放射标记的SSA摄取的进袭性垂体肿瘤，PRRT (90YDOTATOC/ TATE和177Lu-DOTATATE/TOC)是一种很有前途的选择。PRRT治疗进袭性垂体肿瘤的疗效在过去几年已经被单个病例或小系列报道证实。Kaminski等报道对4例无法手术的垂体瘤患者首次采用90Y-DOTATATE治疗。他们描述了Nelson综合征患者促肾上腺皮质激素(ACTH)降低和肢端肥大症患者生长激素降低的部分生化反应，并在所有患者中得到临床改善。垂体瘤大小未被评估。Baldari等报道了一例对标准药物治疗耐药的复发性巨乳激素分泌腺瘤患者，在给予四疗程的铟（indium）-DTPA-喷曲肽（pentetreotide）后，有显著的临床改善且无副作用。2014年，Komor等报道对一例不典型无功能垂体腺瘤患者进行177Lu DOTATOC治疗后症状得到改善，并得到了长期的控制。2014年，Maclean等报道了177Lu DOTATOC治疗的3例患者的效果不太好，只有1例患者有明显的临床反应。2015年，一名肢端肥大症患者因侵袭性大腺瘤接受90Y-DOTATATE治疗，获得部分生化缓解和肿瘤大小缩小。Priola等选取7例进袭性垂体瘤患者。其中三位在111 IN- DTPA -奥曲肽显像中垂体肿块摄取强烈的患者接受了PRRT。1例患者接受了5个周期的111In - DTPA -奥曲肽治疗，肿瘤明显缩小，症状改善。另外2例患者在PRRT后出现肿瘤进展。Maclean等，观察到病情进展迅速且增殖指数升高的患者使用177Lu-DOTATATE治疗没有获得任何好处。以往的治疗的继发性的局部血流改变，和肿瘤乏氧可能会限制以放射为基础的治疗的效果。尽管PRRT在晚期垂体腺瘤中的理论基础非常有吸引力，但仍需要前瞻性研究来确定患者的选择、吸收剂量、毒性和疗效。结论近年来，进袭性垂体瘤（APTs）已经成为一个复杂的临床挑战，也是所有那些对垂体疾病感兴趣的研究的一个引人注意的领域。幸运的是，这些垂体肿瘤的定义已经在深入研究了这些罕见肿瘤的行为的目前的发表的文章中有一些精确的概述。最重要的是不要混淆进袭性垂体瘤与侵袭性垂体瘤或那些对目前的一线治疗有抵抗耐药性的肿瘤。侵袭性和高细胞增殖性是这些肿瘤的特征，但不足以定义它们。精准医疗和个性化医疗是最近在临床中引入的概念，非常适合此处讨论的垂体肿瘤患者的管理。处理这些复杂患者的方法不仅需要良好的临床、分析、组织学和分子评估，还需要由各学科专家组成的多学科小组进行病例讨论，这些专家具有共同决策的工作习惯。作者的观点是,在肿瘤的诊断和特性描述(放射影像科的、内分泌科的、病理科的、遗传学科的、分子生物学科的专家)和在选择治疗和随访患者(神经外科的、内分泌科的、肿瘤放射治疗科的和核医学科的专家)的过程中，对这些患者的多模式策略的必要性毋庸置疑的。尽管如此，知识的空白和障碍仍然存在，这使我们无法在临床实践中对这些患者进行充分的治疗。另一方面，缺乏足够的手段来了解每个特定病人的基因标志物和受体和其他蛋白质的表型表达，这在大多数从事临床实践的医疗中心是很常见的。卫生机构应考虑将这些患者集中在具有适当专业知识和资源的中心，以改善资源绩效（improve the resource performance），提高为患者提供的保健质量，并改善这些严重肿瘤的预后。