除了奥希替尼，三代EGFR-TKI还有能治脑转移的扛把子吗？| 2020 ASCO
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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此次ASCO大会上，EGFR一线治疗涌现更多方案和令人惊喜的数据，肺腾也做了相关报道和总结，戳↓
·PFS延长7个月，疾病进展风险降低41%！EGFR突变一线治疗又增新药 | 2020 ASCO
除此之外，涌现的第三代EGFR-TKI研究结果也让人眼前一亮。包括奥西替尼、lazertinib、Nazartinib、艾氟替尼等多种药物，囊括一线、脑转移等多个患者关注的治疗难题，进一步拓宽了EGFR治疗这条大路，提供了更多样化的选择。
奥希替尼160mg治疗20号外显子插入突变，中位PFS达9.6个月（摘要号9513）
EGFR20号外显子插入突变的患者，占4%-10%的EGFR突变的非小细胞肺癌患者。但该突变堪称“最难治”的EGFR突变，靶向治疗效果很一般，一代，二代EGFR TKI均已折戟。在这样的背景下，开展了这项代号为ECOG-ACRIN 5162的研究，旨在探索奥希替尼加量（160mg）治疗EGFR20号外显子插入突变的疗效。
研究共纳入了21例EGFR 20ins阳性晚期NSCLC患者，使用奥希替尼160mg/天进行治疗。这些患者既往接受过的中位治疗线数为2。
结果显示，奥希替尼160mg每日耐受性良好，并且在EGFR20号外显子插入突变患者中展示了临床活性。最终确认的ORR为24%（4/17），DCR为82%（14/17）。中位PFS为9.6个月，中位DOR未达到。
奥希替尼160mg治疗EGFR20号外显子插入突变的结果
奥希替尼加量对EGFR20号外显子插入突变展现了一定的疗效。
奥希替尼治疗未接受过放疗的脑转移NSCLC患者，ORR达66.7%（摘要号9597）
在OCEAN II期研究中纳入了针对脑转移治疗的EGFR突变NSCLC患者，分为T790M队列和一线队列。两个队列都按照奥希替尼80mg/天的剂量开展治疗。本次公布的结果是T790M这一队列的数据。
在这40例T790M阳性患者中，有20%为有症状性脑转移患者。结果显示，根据PAREXEL评估标准（为评估脑转移疗效的标准，与RECIST相似），颅内ORR为66.7%，根据RECIST标准的颅内ORR为70%。总体ORR（RECIST）为40.5%。中位PFS为7.1个月，中位OS为26.1个月，颅内中位PFS达到19.8个月之长。
奥希替尼入脑能力一直公认是比较强的，对于脑转移的患者来说，这项奥希替尼研究展现的疗效还是令人惊艳。
OCEAN研究的结果
Nazartinib一线治疗EGFR突变，PFS达18个月（摘要号9574）
来自新加坡国家癌症中心的Daniel Shao-Weng Tan等人报告了新型三代EGFR-TKI抑制剂——Nazartinib一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性，结果显示，Nazartinib的中位PFS达到18个月，安全性可控。
这项单臂II期临床研究共纳入45例初治IIIB/IV期NSCLC患者，均携带EGFR敏感突变，入组患者接受150mg，每日一次的治疗剂量，研究允许无症状的脑转移患者入组。主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要终点为DCR、缓解持续时间（DOR）、至缓解出现时间、PFS、OS及安全性。
结果显示，ORR为69%，DCR为91%。中位PFS达到了18个月。中位OS仍未达到，已经超过了33个月。中位DOR（n=31）为25个月。1年OS率为90%，2年OS率为65%，33个月OS率为56%。3度及以上不良反应发生率分别为皮疹（11%）、脂肪酶升高（11%）。
该研究结果显示，Nazartinib一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者，包括有脑转移的患者具有良好的前景，安全性可控。
Nazartinib一线治疗的疗效
国产三代EGFR-TKI——艾氟替尼后线治疗T790M突变的晚期NSCLC患者安全有效（摘要号9602）
在这次的大会上，艾氟替尼作为国产的第三代EGFR-TKI，同样展现了一定的效果。
公布的这项IIb期多中心单臂研究（ALSC003，NCT03452592）旨在评估Alflutinib对EGFR T790M突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。
研究共纳入了经一代/二代EGFR-TKI治疗后进展且T790M阳性的晚期NSCLC患者，每天口服80 mg阿氟替尼。主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR），反应持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）和安全性。
从2018年6月4日至2018年12月8日，招募了220名患者。结果显示，ORR达到74.1%，DCR为93.6%；中位PFS为9.6个月。在纳入的患者中，其中87例具有可测量或不可测量的颅内转移，29例患者至少有一个颅内可测量病灶。这29例患者的颅内ORR达到65.5%，颅内DCR为100%，颅内中位PFS为11个月。
209名患者（95.0％）发生至少一种不良事件，大部分为1级或2级且耐受性良好。42（19.1％）位患者发生了3至5级AE。尚无间质性肺炎的报道。
根据此项研究来看，艾氟替尼展现了不错的入脑能力，作为国产新型三代EGFR-TKI治疗T790M突变的患者有良好的疗效和可接受的不良反应。
艾氟替尼治疗T790M突变的疗效（红框中）
Lazertinib后线治疗EGFR突变脑转移患者，颅内DCR达90.9%（摘要号9571）
在一项I/II期研究中，纳入了接受过EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC的患者。入组条件另要求患者接受脑部MRI检查，无症状性脑转移的患者才被纳入其中。
截至2019年9月30日，共有181名患者在7个剂量水平上接受了至少一剂Lazertinib 20-320 mg。其中，脑转移完全分析人群共包括64人（女性为56％，中位年龄为63岁，通过中央测试为阳性的T790M突变为86％）；颅内疾病控制率（IDCR）为90.6％（58/64; 95％CI 83.5，97.8），未达到中位IPFS（95％CI 14.0，NR）。在可评估反应的脑转移人群中，总共纳入了22人。OIRR和IDCR分别为54.5％（12/22; 95％CI 33.7，75.4）和90.9％（20/22; 95％CI 78.9，100）。
结论：与临床前数据一致，拉泽替尼显示出对脑转移患者具有临床意义的活性。
奥希替尼治疗EGFR20插入的肺癌，真是应了那句话，没有一顿烧烤解决不了的问题，如果有，那就两顿……好吧，用量加倍而有效率升高的原理在哪呢？抗癌药物研究里一个核心数据，叫做IC50，可以理解为一定浓度的某种药物诱导肿瘤细胞凋亡50%，该浓度称为50%抑制浓度，即凋亡细胞与全部细胞数之比等于50%时所对应的浓度，IC50值可以用来衡量药物诱导凋亡的能力，即诱导能力越强，该数值越低，当然也可以反向说明某种细胞对药物的耐受程度。简单点说这个“两顿烧烤才解决问题”，就是某种突变的细胞对某个特定药物的IC50是固定的，只要吃药之后局部浓度高于IC50就能有效，类似把COVID-19病毒扔到双黄连里可能被齁死，但是人体能耐受的药物剂量相关副作用是有限的，所以当药物剂量同时满足局部浓度大于IC50，副作用又小于耐受极限，那么这个药物就成功了。
如果不能做到呢？那就找新药……在EGFR20插入突变的新药上市之前，或许奥希替尼的加量用法还可以继续当备胎。
脑转移选药与一线使用三代药已经成为近半年EGFR突变方面最火热的话题，对此，“血脑屏障影响了药物对脑转移灶（不是脑膜）的治疗”，一个看似有理而实际无根的传说可能干扰了很多人。早在2009年就有文章用脑增强核磁证实了脑转移瘤与低分化神经胶质瘤血脑屏障效应不明显，电镜也显示血脑屏障结构和功能不完善。2018年柳叶刀杂志更是从免疫治疗对脑转移灶存在一定有效率的角度证实了脑转移的治疗关键不在于屏障。其实长春碱类化疗药与靶向药吉非替尼这种公认的透过血脑屏障能力很差的药物对脑转移仍然部分有效早就明明白白地摆在面前，可是多数人仍然选择性视而不见，教条坚持“入脑优先原则”。那么，不是这个原因，同一类突变的治疗中，脑转移灶的有效率总是低于原发灶的原因又是什么呢？首先问问大家，晚期肺癌活检有多少是穿刺脑组织的？寥寥无几。既然活检的组织大部分取自原发灶而非脑转移灶，再问大家，只要基因检测技术有保障，靶向治疗对被活检的病灶有效率高不是理所应当的吗？而不仅仅脑转移灶，骨转移灶、肾上腺转移灶都普遍呈现了与原发灶在治疗中效果不一致的现象，原因只有一个——肿瘤基因的异质性。
这次综合的数据体现了一个独特的现象：多靶点的EGFR三代药物在一线治疗脑转移时，即使面对检测结果单一敏感变异（事实上脑转移是不是一致就未知了）的肺癌的时候，有效率明显高于一代药。因此，脑转移成为是否一线选择三代药物的关键因素之一，另一个就是共突变（EGFR敏感基因的多个驱动基因存在，以及有TP53突变）。但愿这次三代药物集体爆发，能够带来三代药的集体降价，以及一线使用三代药物的报销政策的改观，让医生与患者在选择治疗药物的时候不必受非医疗问题掣肘，也让科研工作者的心血不要白费。
参考文献
https://meetinglibrary.asco.org/