2018ASCO | 延缓耐药新大招—吉非替尼联合化疗生存期达52.2个月！
不少患者朋友都可能听过一些传说，某某病友靶向穿插化疗10年8年不耐药，也有一些医生还是坚持EGFR突变患者先化疗再靶向治疗，这些做法到底能不能为患者带来获益呢？
今年ASCO年会上就报道了吉非替尼联合化疗的III期临床研究，研究结果如何呢？
为什么要联合化疗，日本人的思路
日本的研究人员发现，一线EGFR靶向治疗的患者，耐药后只有70%接受了标准的含铂双药化疗，那些耐药后没有接受化疗的患者可能生存期缩短。那么如果一开始就联合应用靶向药和化疗能否延长患者的生存期呢？
日本的研究人员先做了一个小规模的II期临床研究NEJ005来验证上述思路，结果发现靶向联合化疗还真能延长EGFR突变患者的总生存期。于是研究人员就在日本开展了规模更大的III期临床NEJ009。
NEJ005研究结果显示吉非替尼联合化疗相比吉非替尼单药显著延长了患者总生存期（41.9个月VS.30.7个月）。
吉非替尼怎么联合化疗？
NEJ009研究就是NEJ005的放大版，日本47个研究中心入组的345例晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者随机1：1接受吉非替尼联合化疗（联合组）或吉非替尼单药治疗（单药组）。
联合组患者在初始治疗阶段每天口服吉非替尼一次，同时接受4-6周期培美曲塞+卡铂化疗，疾病没有进展的患者进入维持治疗阶段，每天口服吉非替尼一次，每21天静脉滴注培美曲塞，直至疾病进展。
单药组的患者则每天口服吉非替尼一次直至疾病进展，当患者疾病进展则接受含铂化疗。
吉非替尼联合化疗，总生存期接近5年
NEJ009的研究结果非常好，联合组的客观缓解率、中位无进展生存期、中位总生存期都显著优于单药组。
注释：CR完全缓解；PR部分缓解 ；SD疾病稳定；PD疾病进展；ORR客观缓解率。
由上图可知，吉非替尼单药中位无进展生存期11.2个月，吉非替尼联合化疗中位无进展生存期20.9个月。
由上图可知，吉非替尼单药中位总生存期38.8个月；吉非替尼联合化疗中位总生存期52.2个月。
吉非替尼联合化疗副作用较大
吉非替尼联合化疗主要是增加了化疗相关的副作用，主要是血液学毒性，如中性粒细胞减少。我们要注意日本这个研究入组的患者PS=0（即基础状态好）的比例相比其他的研究要高，所以整体上生存期较长，也较能耐受联合治疗的副作用。这也提示我们，联合治疗可能更适合基础状态好的患者。
联合组有1例患者死于不良事件，单药组则没有。但两组因不良事件停药的比例相近(10%左右)。
联合治疗组最常见的严重的3级及以上不良事件为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少。
为什么联合化疗可以延长生存期？（这部分比较难，一般读者可以略过这部分）
研究人员统计了单药组吉非替尼第一次耐药后化疗的无进展生存期（PFS2），再将这个PFS2与吉非替尼单药的无进展生存期（PFS1）加起来，结果发现单药组PFS1+PFS2竟然跟联合组的PFS差不多。
单药组PFS1+PFS2=联合组的PFS，说明先靶向再化疗，如果靶向耐药后化疗能跟上，PFS跟靶向联合化疗是一样的。问题就出在靶向耐药后化疗能不能跟上了。能不能跟上呢？我们继续看。
研究人员又统计了两组患者第一次耐药后的生存期，结果发现联合组的第一次耐药后的生存期居然比单药组还短。我们知道联合组的总体生存期是更长的，那意味着单药组部分患者在吉非替尼耐药后就迅速死亡了，再也没有机会接受二线治疗了，导致总体生存期大为缩短。
这说明一个患者的总生存期更多地取决于患者接受初始治疗时的疗效，简单讲，初始治疗缓解率越高，缓解时间越长，患者就活得越长，所以一线治疗就要用上疗效最好的治疗方案。
由上图可知，第一次耐药进展后的生存期，单药组23个月，联合组19.3个月。
此外初始治疗缓解率高，残余的肿瘤负荷低，还能减少肿瘤细胞的多样性，降低肿瘤细胞产生耐药细胞的速率，这可以延缓耐药的到来，即使耐药肿瘤负荷也处于更低的水平，减少进展带来的死亡风险，让患者更可能接受后续治疗。
EGFR突变一线治疗怎么选？
EGFR突变的一线治疗方案已经很多了，有总计3代的EGFR靶向药，还可以联合化疗，那么应该怎么选择呢？全看奥希替尼了。如果奥希替尼在毒性和总生存期上有很好的平衡肯定是最好的选择。但目前仍然缺乏奥希替尼总生存期对比数据。