抗癌多面手：多聚糖BTH1677可以提高单抗药物和化疗疗效 | 临床分析
BTH1677是一种β-葡聚糖，由酵母菌纯化而来。它与抗肿瘤治疗尤其是单抗药物联合应用时有助于免疫系统识别和攻击肿瘤。而预先存在人体内的ABA（抗β葡聚糖抗体），能更好地发挥BTH1677的抗癌功效。
01 β-葡聚糖抗癌研究由来已久，你还不知道？
β-葡聚糖是某些细菌和真菌的细胞壁组分，在人体内可以起到病原体相关分子(PAMP)的作用，从而调节先天免疫和适应性免疫。
为什么这么说呢？因为β-葡聚糖可以模拟细菌或真菌入侵人体，引起免疫系统的警觉，当β-葡聚糖与抗肿瘤治疗尤其是单抗药物联合应用时有助于免疫系统识别和攻击肿瘤。
β-葡聚糖一方面作用于巨噬细胞，树突状细胞、嗜中性粒细胞增强肿瘤抗原呈递（如下图左a），活化增殖T细胞，另一方面活化NK细胞，直接杀伤肿瘤（如下图右b）。
由于β-葡聚糖的免疫调节作用，人们很早就研究用β-葡聚糖治疗癌症，比如Yin X等人的荟萃分析结果显示，香菇多糖注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌可显著提高客观缓解率和减少化疗相关毒副作用。虽然β-葡聚糖治疗癌症的研究很早，但仍然缺乏高质量的临床研究证实其抗癌作用。
温馨小Tips：
香菇多糖（Lentinan，LNT）：活性成分就是β-葡聚糖，具有抗病毒、抗肿瘤、调节免疫功能和刺激干扰素形成等作用。
02 BTH1677联合单抗药物+化疗疗效可能更好
BTH1677（Imprime PGG®）是Biothera公司开发的一种酵母菌来源的水溶性β-葡聚糖，临床前研究发现BTH1677除了有免疫调节作用，还可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），简单讲就是BTH1677可以增强抗肿瘤单抗药物疗效。
Biothera公司已经开展了一系列BTH1677联合各类单抗药物治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究，其中联合西妥昔单抗、贝伐珠单抗的试验已经完成，联合派姆单抗的试验仍在继续。
BTH1677联合西妥昔单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗（联合治疗组）非小细胞肺癌相比单独化疗能显著提高客观缓解率，但总生存期没有统计学差异，联合治疗组中的ABA(抗β葡聚糖抗体)阳性患者生存期有所延长，但也无统计学差异。
由上图所示，BTH1677联合西妥昔单抗+化疗相比单独化疗可提高一线非小细胞肺癌治疗的客观缓解率，不论非鳞癌、鳞癌均有提高。应用BTH1677患者中，ABA(抗β葡聚糖抗体)阳性患者缓解率更高。
由上图所示，BTH1677联合西妥昔单抗+化疗相比单独化疗总生存期没有统计学差异，ABA(抗β葡聚糖抗体)阳性患者生存期较长，但也没有统计学差异。
BTH1677联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗（联合治疗组）非鳞非小细胞肺癌相比单独化疗能改善客观缓解率、中位持续缓解时间、无进展生存期、总生存期，但是改善均没有达到统计学差异。如下图所示：
由上图所示：BTH1677组（蓝色曲线）中位总生存期16.1个月，单独化疗组（红色曲线）中位总生存期11.6个月。
值得注意的是，在贝伐珠单抗维持治疗阶段，BTH1677+贝伐珠单抗组相比单独贝伐珠单抗组有更多患者出现肿瘤缩小，在BTH1677+贝伐珠单抗维持治疗组有1例患者肿瘤持续缩小，直到完全消失。如下图所示：
03 ABA(抗β葡聚糖抗体)阳性患者才能从BTH1677治疗获益？
目前已经完成的BTH1677治疗非小细胞肺癌的临床研究结果显示，BTH1677+单抗药物+化疗均能一定程度提高疗效，但这种疗效的提高还不能达到统计学差异，这说明只有一部分患者能从BTH1677治疗获益，关键是如何筛选出这部分患者。
先前的研究发现只有人体内预先存在ABA，才能让BTH1677与先天免疫细胞结合，因此血液中ABA(抗β葡聚糖抗体)水平可能是一个潜在的疗效预测指标。
临床分析
β-葡聚糖抗癌研究由来已久，BTH1677已经完成的两个临床研究是目前β-葡聚糖治疗肺癌较有质量的临床研究，虽然疗效的提高大部分没有达到统计差异，但已经渐露曙光，未来的研究利用ABA(抗β葡聚糖抗体)等指标筛选患者，联合更有效的单抗类药物，将有可能更好地发挥BTH1677的抗癌功效。
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参考资料：
[1]Raheleh Roudi et al. Lung cancer and β-glucans: review of potential therapeuticapplications. Investigational New Drugs 35(10) · March 2017
https://www.researchgate.net/publication/315214473_Lung_cancer_and_b-glucans_review_of_potential_therapeutic_applications
[2]Yin X et al. A meta-analysis of lentinan injection combined with chemotherapy in the treatment of nonsmall cell lung cancer. Indian J Cancer. 2015 Nov;52 Suppl 1:e29-31.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26548936
[3]F. Schneller et al. PGG β-GLUCAN WITH CARBOPLATIN, PACLITAXEL AND CETUXIMAB FOR CHEMOIMMUNOTHERAPY OF ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
https://www.biothera.com/wp-content/uploads/2015/04/Biothera_ESMO_IASLC_Poster_3-2014.pdf
[4]Engel-Riedel et al. A randomized, controlled trial evaluating the efficacy and safety of BTH1677 in combination with bevacizumab, carboplatin, and paclitaxel in first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2018) 6:16.
https://jitc.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s40425-018-0324-z?site=jitc.biomedcentral.com