读书笔记丨肺癌领域的国家科技进步奖/自然科学奖回顾
获奖完成人：王俊、许林、刘军、李剑锋、姜冠潮、刘桐林、杨劼、卜梁、蒋峰、杨帆
主要完成单位：北京大学、江苏省肿瘤医院、佛山市第一人民医院、北京中法派尔特医疗设备有限公司
推荐单位：教育部
肺癌是恶性肿瘤中威胁人类生命的第一杀手，传统诊断治疗方法漏诊率高、分期不准确、手术创伤大、并发症多、术后生活质量差。该研究率先引进、消化、吸收国际领先的胸部微创诊疗技术，经自主创新，建立了适合我国现状的肺癌微创综合诊疗体系，解决了总体诊治率低、手术适应症狭窄、技术复杂难于推广、耗材成本高等难题，在早期肺癌、局部进展期肺癌和晚期肺癌的微创诊断、治疗等各个环节均取得了突破性进展。
肺癌外科干预明显提前：该课题组通过建立综合利用电视胸腔镜、纵隔镜、支气管内超声引导针吸活检和自发性荧光支气管镜进行各期肺癌术前诊断与病理分期的技术体系，实现了微创准确诊断，显著提高了早期肺癌诊断率（达95.9%）和术前准确分期率（达96.5%）。
腔镜技术实现本土化创新：为减轻患者负担，降低手术成本，该课题组还开发自制简易打结器、简易滑石粉喷洒装置和胸腔镜取物袋等，替代相应进口高价一次性耗材，20年来，共节支2300余万元；根据国人胸腔解剖特点研制成功的全胸腔镜肺叶切除手术器械，用于替代进口手术器械，节省国家外汇支出740余万美元。
受益患者超过200万人次：1992年，我国能开展肺癌微创诊疗手术的医院只有3家。在课题组的推广下，目前，全国已有436家医院能够开展这一技术，其中，三甲医院262家，遍及我国30余个省（区、市）；部分地市级医院和县级医院也能够开展这项技术，受益患者超过200万人次。
课题组还出版了两部重量级的专著：《现代胸腔镜外科学》是我国最早出版的一部有关胸腔镜手术的技术专著；《胸腔镜及纵隔镜手术图谱》填补了我国长期缺少胸部微创手术图谱的空白，打破了译著和外文图谱一统天下的局面。
获奖完成人：丁列明、石远凯、孙燕、黄岩、张力、胡蓓、刘晓晴、张玲、胡云雁、周建英、赵琼、张树才、秦叔逵、张沂平、王东
主要完成单位：贝达药业股份有限公司、中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）、中国医学科学院北京协和医院、浙江大学医学院附属第一医院（浙江省第一医院）、中国人民解放军三〇七医院、上海市肺科医院（上海市职业病防治医院）、浙江省肿瘤医院、首都医科大学附属北京胸科医院、中国人民解放军第三附属医院
推荐单位：浙江省
此项目旨在研究开发以上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）为靶点的小分子靶向抗癌药。众所周知，恶性肿瘤已是人类健康的第二大杀手，其中肺癌是发病率和死亡率都居首的恶性肿瘤。因化疗和放疗的毒副作用，大大限制了它们的使用和效果。靶向治疗是上世纪九十年代开始的新研究领域，2003年全球第一个用于肺癌治疗的EGFR激酶抑制剂上市（易瑞沙，英国阿斯利康公司），在抗肿瘤药的历史上具有里程碑的意义，解决了1942年第一个抗肿瘤药诞生以来60年没有克服的问题，即传统化疗药常见的骨髓造血抑制作用和其它严重毒副作用。
2003年我们启动了这一靶向抗癌药研究和开发。首先，我们设计了具有自主知识产权的化学文库，通过大量的分子和细胞水平的测试，筛选到作用特异和高效的先导化合物，并于2005年10月完成临床前研究。2006年，获得国家药管局批准后，我们开始临床研究。2009年，在I和II期临床研究的基础上，启动的III期临床研究。我们采用与进口品牌药头对头的双盲研究，证实其疗效和安全性。其主要疗效指标无进展生存期（PFS）长于进口药（4.7比3.4个月），而不良反应发生率明显低于进口药。2011年6月，盐酸埃克替尼正式获得国家药监局颁发的新药证书和生产批文，从此打破了进口靶向药的垄断局面，并以低30%-40%的价格让更多的中国病人用上靶向抗癌药。到目前为止，已有4万名肺癌患者服用埃克替尼，疾病控制率80%，治疗有效率30%，其平均生存期从原来的3-6个月延长到一年以上。上市3年实现销售13亿元，贡献税收3.43亿元。
同时，通过与中国医药创新促进会合作，展开后续免费用药项目。凡是用药6个月仍有效的晚期肺癌病人，后续用药终生免费。至今，已有14000多病人获得后续免费用药，共赠药50多万盒，价值13.8亿元，获得非常良好的社会效益。
作为全球第三个、亚洲第一个上市的肺癌靶向抗癌药，埃克替尼大大提升了中国在医药创新中的国际地位。埃克替尼的研究在《Lancet Oncol》等国际知名学术期刊发表SCI论文23篇，影响因子合计138.63，在国内核心期刊发表论文64篇；国内外学术会议报告18次。已申报专利7项，其中化合物专利和晶型专利分别于2007年和2013年获授权，并分别获得世界知识产权局和国家专利局联合颁发的2012年和2014年度专利金奖；2012年，由全球最大的临床数据提供商Citeline录入出版的33个新药中（Pharm R&D Annual Review 2012），埃克替尼是唯一一个中国自主研发的创新药，也是历史上中国创新药物首次被列入国际专业研发目录，为中国医药创新争了光。
获奖完成人：吴一龙、莫树锦、程颖、宋勇、周清、张绪超、钟文昭、杨衿记、杨学宁、聂强
主要完成单位：广东省人民医院（广东省医学科学院）、香港中文大学、吉林省肿瘤医院、中国人民解放军南京军区南京总医院
推荐单位：中华医学会
2017年
J-23301-2-03：肺癌精准放射治疗关键技术研究与临床应用（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：李宝生、于金明、舒华忠、傅小龙、卢冰、黄伟、尹勇、袁双虎、朱健、邢力刚
主要完成单位：山东省肿瘤防治研究院、东南大学、上海市胸科医院、贵州医科大学
推荐单位：山东省
2018年
J-253-2-02：肺癌微创治疗体系及关键技术的研究与推广（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：何建行、姜格宁、支修益、高树庚、王群、刘德若、梁文华、刘君、邵文龙、王伟炜
主要完成单位：广州医科大学附属第一医院、上海市肺科医院、首都医科大学宣武医院、中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属中山医院、中日友好医院
推荐单位：中华医学会
肺癌是我国头号癌症杀手，年死亡病例61万，近30年国内肺癌死亡率上升465%。外科切除是早中期肺癌根治的首选方法，传统手术创伤大、并发症多且病人术后生活质量欠佳。本团队自1994年起为对抗肺癌杀手攻克技术难题建立全链条式微创肺癌个体化治疗体系和推广平台，因人因瘤施治，临床中全流程改善诊治、全方位惠及病人。
一、建立全链条式肺癌微创根治技术体系，使长期生存率提高6%，并发症发生率降低60%：创伤大、并发症多是传统开胸手术固有难题，肺切除范围及淋巴清扫数目是早期肺癌手术的争议点，如何在尽可能保存肺功能前提下根治肺癌是肺癌外科的主要挑战。本项目①建立2mm针镜辅助、单孔、改良后外侧小切口等7种微创手术切口，②在国际首次建立含隆突/气管/心脏大血管等在内的6种精准微创切除-重建手术模式，突破传统难题，有效减少创伤，提高生活质量；③在国际首次规范并量化T1a期肺癌手术方式选择标准(J Clin Oncol)和淋巴结清扫数目标准(J Clin Oncol)，为肺癌手术质控规范提供关键依据，指导外科医生更精准地手术；④建立以“静脉复合自主呼吸麻醉”为主体的4种个体化麻醉体系，将其在肺癌手术中覆盖率提高到95%，部分患者实现24小时出入院。该创新体系集微创、精准、规范、快速康复于一体，在肺癌诊治关键技术上取得重大突破并推广应用。
二、建立全球通用的精准肺癌术后预后预测模型，使近1/3术后患者免受不必要的化疗：根据TNM分期判断是否化疗容易导致不必要的陪绑化疗。团队建立基于基因水平的首个肺癌术后预后模型 (Lancet)和基于临床数据的肺癌术后生存预测工具Nomogram (J Clin Oncol)，均通过国际验证，帮助医生准确预测术后患者复发风险并施以针对性治疗，后者还被美国官方肿瘤研究机构Knight Cancer Institute作为唯一推荐用于临床的肺癌预后预测模型。改善临床中捆绑化疗状况，实现精准个体化治疗。
三、首次发现多个与肺癌发生、发展、预后及治疗相关的全新肿瘤标志物，为抗癌新药研发提供关键依据。在国际上首次对原发-转移灶进行大规模基因组、转录组配对研究，建立亚洲首个肺腺癌基因突变全景图，并首次发现RHPN2等3个新驱动基因。首次发现IQGAP3、ALK、miR-192、miRNA-506等系列肺癌预警以及预后判断的新标志物。为肺癌治疗提供潜在新靶点，为抗癌新药研发提供新方向。
四、建立全球覆盖的微创肺癌根治术规范化操作培训平台，推广科研成果：团队首个获得皇家外科学院认证的微创肺癌手术培训平台吸引了超过400名包括欧美发达国家在内的胸外医生前来接受培训，中心在国内率先实现对国际胸外医生进行规模化、常态化微创技术培训；创办国内首个SCI收录的胸部疾病期刊；
共发表论文475篇（其中SCI论文272篇，总影响因子1122.423，其中IF>20及Nature Commun上发表5篇，单篇最高影响因子为47.831，共被引3526次），主编中英文专著7部；获发明专利13项,实用新型专利80项，获省部级科技奖励一等奖3项，在国内120余家单位推广应用；培训专科医生超过5300人次，主持制定国内首个原发性肺癌外科手术临床路径及最新外科诊疗规范2项，作为核心成员制定的国际胸腔镜肺叶切除共识被NCCN指南引用。
2018年
Z-106-202：中国人群肺癌遗传易感新机制（国家自然科学二等奖）
获奖完成人：沈洪兵、吴晨、胡志斌、靳光付、许林
主要完成单位：南京医科大学、中国医学科学院肿瘤医院
推荐单位：詹启敏，徐建国，邬堂春等
项目组主要针对肿瘤易感基因发现、分子分型和精准诊断生物标志物及其转化研究等方面开展工作，解读国人肺癌基因密码，探寻肿瘤精准防治新径。据统计，每年我国肺癌的发病人数超过70万，死亡人数超过60万，发病和死亡数均位居所有肿瘤疾病的首位。围绕中国人群肺癌遗传易感新机制，沈洪兵教授带领团队成员开展了系统深入的研究，并取得了一系列重要的科学发现。项目围绕肺癌遗传易感机制，新发现了21个肺癌易感基因及两种遗传易感模式，且与欧美高加索裔人群存在种族差异；发现肺癌易感基因MHC和CTLA-4变异调控T细胞活化，揭示了T细胞活化影响肿瘤易感性的共同遗传学机制；发现遗传变异调控miRNA表达与成熟影响肺癌发生发展的机制。建立了肺癌早期诊断与预后预测新方法。该项目8篇代表性论文累计影响因子167.1，他引1451次，写入35部国外专著，并被8项PCT/美国专利引用；获部省级一等奖3项，为推动我国肿瘤精准防治做出了突出贡献。该项目首次揭示中国人群肺癌易感性的遗传学基础，填补了领域空白；首次从人群大样本角度，提出并论证了遗传调控免疫是肺癌易感性的关键机制，拓展了肺癌易感性的理论基础；在国际上最先揭示遗传调控miRNA表达与成熟的多种机制，开创了外周血miRNA作为肺癌生物标志物的热点领域。该项目首次建立中国人群肺癌分子遗传图谱。项目开展了中国唯一亚洲最大的大样本多中心肺癌易感基因组学研究。收集9700余例肺癌病例和超过一万例的对照。应用高密度全基因组芯片和系统的生物信息学分析，首次建立了我国人群肺癌分子遗传图谱。研究结果连续发表在Nature Genetics，引起国内外同行广泛关注，分别他引251和83次。项目发现了抗原递呈分子MHC与免疫负调节因子CTLA-4遗传变异调控T细胞活化，是肺癌等多种肿瘤遗传易感的关键机制。
获奖完成人：周彩存、张艰、范云、许川、许亚萍、任胜祥、苏春霞、蒋涛、何伟、苏彭
主要完成单位：同济大学、中国人民解放军第一附属医院、浙江省肿瘤医院、中国人民解放军陆军军医大学、格诺思博生物科技南通有限公司、杭州凯保罗生物科技有限公司
推荐单位：上海市
2019年
J-233-2-06：基于外周血分子分型的肺癌个体化诊疗体系建立及推广应用（国家科技进步二等奖）
获奖完成人：王洁、王绿化、王志杰、毕楠、陈克能、白桦、白凡、高亦博、段建春、阮力
主要完成单位：北京协和医学院、北京肿瘤医院、厦门艾德生物医药科技股份有限公司、北京大学
推荐单位：教育部
基于分子分型的个体化精准治疗是改善肺癌患者预后的关键。然而，受限于组织标本的时空异质性以及可及性差等因素导致分子分型精准度不足而直接影响靶向治疗疗效。基于以上临床问题，项目组历经10年系统性创新研究和开发，创建 ctDNA 无创分子分型新技术、建立肺癌综合治疗疗效预测体系、开发肺癌个性化诊疗系列产品并在世界范围内推广应用。主要创新点如下：
1 基于外周血肺癌驱动基因突变检测新技术，建立无创的肺癌个体化诊疗体系：①建立外周血微量肿瘤DNA(ctDNA)的多基因突变检测技术，证实能够有效预测靶向治疗疗效；发起基于ctDNA筛选靶向治疗患者的前瞻性多中心临床研究，靶向治疗获益人群扩大20%；为确立无创分子分型新标准提供最高级别循证医学证据，写入国内外肺癌诊疗指南。②建立了肺癌疗效预测动态评价体系，确立靶向治疗优先原则，使晚期EGFR 突变型肺癌一线治疗有效率提高26%。③率先实现外周血循环肿瘤细胞单细胞全基因组测序，国际评价“加深了对肿瘤异质性和耐药的理解，为癌症个性化治疗带来了希望”。
2 确定中晚期肺癌综合治疗新方案、新策略，建立无创疗效预测模型：①基于多维度外周血分子标志物构建了中晚期肺癌放化疗疗效和生存预测模型，为联合治疗提供新思路。②发起前瞻性多中心随机对照研究，证实依托泊苷联合顺铂同步放化方案使肺癌患者3年生存率提高15%，放射性肺炎发生率降低 14%，被多个国际指南引用。③发现多个放射性损伤个体差异相关的无创分子标志，牵头制定了放射性肺损伤诊治专家共识。
3 率先建立基于外周血肿瘤突变负荷(TMB)的肺癌免疫治疗疗效预测体系：①自主设计并研制TMB血液检测组合，并在免疫治疗临床队列中证实具有良好的疗效预测价值和性价比。②发现DNA损伤修复通路双突变与高TMB相关,提出新的引起高TMB的潜在机制，为免疫治疗提供了新型疗效预测标志物。
4 自主研发外周血分子诊断试剂盒，并成功产业化，打破国外垄断：首创特异引物双扩增技术，解决了低成本、高灵敏痕量突变检测的技术难题，研发首个外周血 EGFR 突变检测试剂盒，获中国和欧盟政府认证，促进了肺癌无创精准诊疗的普及和标准化。
该项目发表SCI论文102篇，被Lancet Respir Med、J Clin Oncol等亮点专论，被3部国际指南引用；参与制定指南和专家共识5部。建立的无创肺癌分子分型惠及患者105万，试剂盒广泛应用于全球50多个国家和三百余家三甲医院，有效避免了靶向药物滥用，提高了临床获益，有力地推动我国肺癌无创精准诊治的规范化进程。
本文整理由金陵呼吸博士论坛肺癌小组完成。