【系统综述】放射外科治疗囊性和实质性前庭神经鞘瘤的同等疗效和安全性:系统综述

《World Neurosurgery 》杂志2020 年11月16日在线发表美国 Elie Massaad, Nima Hamidi, Jacalynn Goetz ,等撰写的《放射外科治疗囊性和实质性前庭神经鞘瘤的同等疗效和安全性:系统综述。Equivalent efficacy and safety of radiosurgery for cystic and solid vestibular schwannomas: A systematic review 》（doi: 10.1016/j.wneu.2020.11.040.）。

背景:与实质性前庭神经鞘瘤（VS）相比，囊性前庭神经鞘瘤与不可预测的生长行为有关，并可能导致更糟糕的手术结果。对囊性前庭神经鞘瘤的生长控制和放射治疗的潜在副作用已经引起了人们对这种治疗方式的关注。

目的:通过系统综述比较放射外科治疗囊性和实质性前庭神经鞘瘤之间的疗效和安全性。

前庭神经鞘瘤(VS)是前庭神经的良性肿瘤，占桥小脑角肿瘤的80% - 90%。肿瘤可表现为囊性或实质性病变。肿瘤的囊性成分以快速不可预测的生长为特征，可能是由于反复的微出血，T2加权像表现为高信号，T1加权像表现为低信号。囊性肿瘤的发生率在 4% 到48%之间。与实质性前庭神经鞘瘤（VS）相比，存在的囊肿有时与邻近神经血管结构的粘附性增加有关，可能导致较更高的外科并发症发生率。

技术革新以及放射外科治疗计划和剂量照射的进展增加对前庭神经鞘瘤干预的重要性。由于手术切除囊性前庭神经鞘瘤（VS）的挑战性和肿瘤复发的高可能性，评估和比较放射外科治疗这些具有挑战性的肿瘤的疗效和安全性是很重要的。到目前为止，对囊性VS的治疗结果还没有进行前瞻性和随机性对照试验的研究。到目前为止，观察性研究报告与放射外科治疗后囊肿扩张和囊肿破裂相关的多样结果。由于这方面的文献很少，我们进行了一项系统综述，以确定放射外科治疗实在性与囊性肿瘤的有效性和安全性。

材料和方法:检索PubMed、EMBASE, Web of Science和Cochrane，寻找相关术语和报告放射外科治疗囊性和实质性前庭神经鞘瘤的研究。进行比较肿瘤控制率的荟萃分析。使用一般的逆方差方法的随机效应模型（Random-effect models with generic inverse variance method ）计算总体合并估计（overall pooled estimates）。研究质量采用the Newcastle Ottawa Criteria (NOS)进行评估。

我们研究了肿瘤在放射外科治疗后囊性与实质性相比对肿瘤的反应。根据现有的数据，局部肿瘤反应被定义为在随访期结束时缺乏肿瘤生长的影像学证据。同时，我们报道了囊性和实质性治疗后不良事件的发生率。有效听力（ Serviceable hearing）被定义为Gardner- Robertson I级或II级或美国耳鼻喉-头颈手术学会A级或B级。

纳入的研究提供了关于囊性和实质性前庭神经鞘瘤（VS）和已实施的放射外科治疗方案的详细标准，对关键混杂因子进行了可靠的评估（robust assessment）并作调整，对结果进行充分的随访，其定义为按国际立体定向放射外科学会指南建议的推荐观察假进展的时间，随访时间超过36个月，则研究被认为具有低偏倚风险。

结果：共检索到2989项研究，其中6项包括1358例前庭神经鞘瘤 (79.89% 实质性；20.11%囊性，中位随访范围为31.8-150个月)。中位最大剂量为25 Gy(范围，13-36 Gy)，中位肿瘤边缘剂量为12 Gy (10-18 Gy)。比较囊性与实质性前庭神经鞘瘤，差异无统计学意义(RR, 1.02;95%置信区间,0.94 - 1.10;p = 0.69;I2 = 78%)。囊性肿瘤的短暂增大可能与三叉神经或面神经损伤性病变有关。

讨论

前庭神经鞘瘤囊肿形成的机制

前庭神经鞘瘤是一种良性肿瘤，常见于桥小脑连接处。囊性亚型前庭神经鞘瘤（VS）占报告的前庭神经鞘瘤的4% - 48%。这种广泛的多样化很大程度上是由于缺乏对囊性肿瘤的定义共识。囊性VS可能与实质性VS有不同的生长模式和肿瘤特征，虽然制尚不清楚囊性VS的确切形成机，但已经提出了几个假设。早期的研究表明，囊肿的形成可能是由于肿瘤细胞的过度增殖，而其他研究则将其归因于Antoni细胞的分布和肿瘤细胞的变性。然而，最近的研究强调，相比实质性VS，囊性VS中充满含铁血黄素的巨噬细胞（hemosiderin-laden macrophages）、含铁血黄素、血栓性血管和异常血管增生在囊肿形成中的潜在作用。血管生成、血管通透性和炎症在散发性VS生长中发挥作用，但可能解释囊性VS和实质性VS不同肿瘤生长模式的生物标记物仍有待确定。囊性VS患者症状持续时间较短，通常涉及面神经功能损害，这使得手术治疗囊性VS变得困难。

囊性前庭神经鞘瘤的手术考虑和挑战

如果对如囊肿的数量和大小,囊肿壁的厚度和位置,和神经血管结构的粘附等因素不仔细检查,并在切除肿瘤时加以考虑,囊性前庭神经鞘瘤的外科治疗和可能是一个挑战，且可能与较高的并发症相关。大的囊性肿瘤的减压可能会改变其与邻近结构如血管、面神经和小脑的现有关系。此外，如果囊肿壁较薄的肿瘤位于面神经前或贴附在面神经上，则会成为问题，因为如果肿瘤被破坏（be breached），它们可能增加神经损伤的风险。同样，据报道，与位于正中的(centrally)囊肿相比，位于内侧的（medially）囊肿在术后引起的面神经预后较差。此外，位于外围的薄壁囊肿使其不易被发现，并沿肿瘤维持清晰的解剖平面而不会意外地穿透脑干（accidently penetrating the brainstem）。其他并发症包括脑脊液漏、血肿、脑膜炎和脑水肿。

考虑到切除过程中囊性VS的肿瘤特征所带来的各种挑战，对保护神经功能、听力和避免并发症的需要是指导治疗方法的决策框架的一部分。在这里，放射外科治疗可以提供良好的肿瘤控制，同时避免与手术切除VS相关的急性围手术期的并发症发生率。

放射外科治疗囊性、实质性前庭神经鞘瘤的反应

基于包括在本系统综述中已的发表的观察性研究，不管前庭神经鞘瘤是囊性的还是实质性的，在单次分割放射外科治疗肿瘤反应的报道中没有差异。我们的结果证实了肿瘤中囊性成分的存在可能与放射外科治疗后肿瘤进展的高风险或不良事件发生率的增加无关。然而，考虑到放射外科手术的严格选择标准和肿瘤囊性的显著变异性以及肿瘤控制的显著变异性，对这些结果需要仔细解释。在放射外科治疗囊性与实质性前庭神经鞘瘤后，面神经保留率和听力保留率的可用数据非常有限。并发症并不常被报道，但一些研究强调，短暂的囊肿增大和肿瘤内出血是放射外科的严重并发症，可导致神经系统恶化或死亡。然而，研究一直局限于单一的机构经验，并且已经由于无法使用比较有效性的方法比较放射外科和显微外科治疗前庭神经鞘瘤的与治疗相关的并发症，以致无法得出任何一种治疗方案的良好安全性。

肿瘤假性进展

在这方面，我们研究了各种技术问题（various technical considerations were examined），以提高放射外科治疗囊性前庭神经鞘瘤的安全性和有效性。细致的（Meticulous）多个等中心适形性剂量计划，最佳的精确度和辐射剂量分配有助于长期的肿瘤控制。基于MRI的计划和改进的计划系统允许在肿瘤内使用更高的绝对剂量，以实现更好的控制，而不会损害面神经或影响听力功能。此外，放射外科治疗的效果可能与肿瘤内囊肿的位置和厚度有关。尽管在所有纳入的研究中都没有讨论囊性肿瘤的亚分类，但Frisch等人(2017)发现，与受照边缘处方剂量的位于外周的囊肿相比，位于中心的囊肿受照较高的辐射剂量。然而，更多的证据强调这些充满液体的空间中存在坏死组织，这可能是外周囊肿比中心位置的囊肿对实际肿瘤细胞能允许更高的最大剂量。了解肿瘤内和瘤周囊肿的放射生物学和病理特征是研究囊性前庭神经鞘瘤中剂量分布对肿瘤控制的影响的关键。

而在已发表的临床系列研究中观察到放射外科治疗的各种反应模式。放射外科治疗后，在考虑治疗失效前，应考虑到一过性肿瘤增大或假性进展。假性进展通常是短暂的，以对比增强和体积增大为特征，通常在放射外科治疗后6 - 9个月开始，并在放射外科治疗后当年达到峰值。在本综述中，只有Bowden等人明确地将假性进展定义为体积增加>10%。其余的研究提到放射外科治疗后的短暂增大，但没有明确的标准。此外，剂量学变量，包括所覆盖的体积的100%处方剂量(V100)、等中心点数量和最大脑干受照剂量可作为放射外科肿瘤后假性进展的2个预测因子。其他与患者或治疗相关的因素，如患者年龄、肿瘤体积和类型或放疗参数与肿瘤假性进展无关。虽然对于鉴别假性进展和治疗失效中的体积增加率和持续时间尚无共识，但考虑到放射外科治疗后3-4年可能出现短暂的生长后续再稳定或缩小，建议继续仔细观察。这一观点得到了国际立体定向放射外科学会指南的支持，该指南支持治疗后会出现长达3年的假性进展。Breshears等最近所进行的体积分析得出结论，对肿瘤增大进行3.5年的观察是鉴别假进展和真正治疗失效的最佳时间框架。在此基础上，系统的常规随访方案，绘制肿瘤大小的变化轨迹，对识别假性进展至关重要。假性进展的特征是肿瘤短暂增大后肿瘤缩小稳定。

肿瘤反应的预测因素

虽然对治疗的适应征、失效、和随访缺乏标准化的定义,许多研究调查预测放射外科治疗前庭神经鞘瘤后的肿瘤控制的预测因素。虽然包括我们的荟萃分析,没有任何的研究报道，观察性研究表明,治疗前前庭神经鞘瘤的快速生长与放射外科治疗失效相关,支持认为已经比其他的生长更慢的前庭神经鞘瘤,在放射外科治疗后更有可能体积稳定或缩小。因此，治疗前生长速率可能是SRS治疗后局部失效的一个较强的预后因素。肿瘤控制与其他因素(包括肿瘤大小、脑干接触和有无基底帽[fundal cap])的关系尚不明确。虽然放射外科治疗通常应用于小到中等的前庭神经鞘瘤（VS），但长期结果显示，大的(>8cc)前庭神经鞘瘤（VS） 可从放射外科治疗中获益，但有效的听力保护仍是一个临床挑战。该研究未能区分囊性与实质性之间的肿瘤进展行为，因此，增大的肿瘤的治疗决策过程必须考虑到患者的临床状况、随时间的放射影像学行为以及显著的新的神经系统症状的发展。

未来方向

为了克服研究的局限性，需要建立囊性VS的定义标准化标准，以及确立治疗后的报告。关于标准化，考虑到现有数据的观察性性质以及如果没有标准化，对前庭神经鞘瘤（VS）进行随机对照试验(RCT)的困难性，就很难在不同策略之间作出指导决策。需要更多的基础科学研究来更好地了解囊性前庭神经鞘瘤（VS）的病理基础和驱动肿瘤生长和治疗反应的潜在生物标志物。Moon等提出基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases）在肿瘤囊性形成以及与周围结构的黏附中所起作用;这可能为治疗、药物的靶点提供机会。对miRNA-mRNA调控网络的生物信息学分析显示，囊性VS中的凋亡和细胞对缺氧反应的信号通路强于实质性VS 。

此外，需要影像学生物标志物来表征和预测前庭神经鞘瘤组的反应。这些努力肯定会提高我们对囊性肿瘤的生长模式的了解。神经外科医生、放射肿瘤科医生、神经肿瘤科医生和神经放射科医生今后的努力和共识将有助于提高结果的质量和并发症的报告。

结论:本研究收集的证据表明放射外科治疗囊性前庭神经鞘瘤所展现的有效的肿瘤控制率与实质性的前庭神经鞘瘤的类似。需要在未来有一致的定义和标准化的标准（Consensus definitions and standard criteria ）才能更好地了解肿瘤的生长和对放射外科治疗囊性前庭神经鞘瘤的治疗反应模式，以及长期的神经病学和功能性的结果。