重视肠源性感染在慢性重症中的地位

刘颂

南京大学医学院附属鼓楼医院

　　重症医学的发展改变了疾病的治疗模式，促进了现代医学的发展，但也“创造”了新的疾病表现形式【1-2】。慢性重症就是这一新的疾病表现形式。此类患者以长期依赖机械通气、血液滤过等生命支持手段为典型表现，需要长时间的重症治疗和护理，其1年内病死率达50%，5年内病死率高达81%～92%【3】。

　　在创伤、感染等首次打击下，经液体复苏、器官功能支持以及病因治疗后，许多重症患者能够度过“急性危险期”，并很快回归正常生活；但亦有部分患者的器官功能障碍迟迟无法逆转，必需依赖高级生命支持，长期滞留于ICU内，占用了ICU的有限资源，形成巨大的社会和经济负担。

　　1985年，Girard等【4】首次提出，慢性重症用于定义此类患者的特殊疾病状态。近30年来，慢性重症患病率在全球范围内日益增高，逐渐引起了学术界重视。2014年，Lamas【5】在《新英格兰医学杂志》上发文呼吁，要高度重视慢性重症的防治，加强对该疾病患病机制的研究。然而，慢性重症的内在机制至今仍未明确，更无法就此采取有效地干预措施。

　　1　慢性重症与持续炎性反应和免疫抑制分解综合征

　　2012年，Moore在国际上首次提出“持续性炎性反应与免疫抑制分解综合征”（PICS）概念，并认为PICS可能是慢性重症的主要机制，即反复创伤、感染应激诱导的PICS导致重症转变为慢性重症状态【6】。

　　他们认为，创伤、感染引起全身炎性反应，促使大量促炎和抑炎因子生成释放，一方面导致机体过度的促炎与抑炎反应；另一方面调控神经内分泌通路，引起蛋白质分解加剧和糖脂代谢紊乱；多器官之间的交互效应进一步加重这种反复震荡式炎性反应，造成免疫耗竭，最终导致以免疫麻痹、神经内分泌紊乱和器官功能障碍为突出特征的临床综合征。

　　PICS高度概括了慢性重症的免疫和营养状态特点，是学术界对创伤感染患者病理生理过程深入认识的结果。PICS特别强调了免疫麻痹在慢性重症发生发展过程中的重要性。当重症患者在早期重症监护治疗的帮助下度过急性期后，持续存在的免疫功能障碍显著限制了器官功能的恢复，机体应对炎性刺激的能力失衡导致病情冗长，最终促使患者进入慢性重症阶段。

　　临床实践发现，创伤感染等原发疾病虽可造成器官功能障碍，但经ICU治疗后此类患者的生命常得以拯救。然而，在此期间接踵而至的医院内获得性感染，尤其是肠源性感染对机体造成再次甚至多次打击，进一步加重业已存在的器官功能障碍，往往导致治疗失败，成为重症患者死亡的直接因素。有研究显示，慢性重症患者并发医院内获得性感染的比例高达51.5%，慢性重症并发脓毒症的比例更高达63.7%【7】。临床经验与感悟提示我们，需重视医院内感染，特别是肠源性感染在慢性重症救治中的地位。

　　2　慢性重症肠源性感染与线粒体功能障碍

　　肠是机体应激的始动和中心器官，肠黏膜损伤是多器官功能障碍综合征（MODS）发生发展的核心。肠道是机体最大的储菌库和内毒素库。1979年，Berg等【8】利用小鼠微生物灌胃模型发现了细菌经肠黏膜到达肠黏膜淋巴结、肝脾等远处器官的现象，首次提出了肠道细菌移位（bacterial translocation）这一概念。1995年，Berg等【9】进一步总结认为，肠道细菌移位的三大条件，包括肠道细菌过度增殖、肠黏膜屏障损伤和宿主免疫功能低下。该观点已得到学术界普遍认同与接受。

　　慢性重症患者同时存在全身性免疫麻痹和肠黏膜功能障碍两大“易感因素”，因而是肠道细菌移位的“易感人群”。肠道菌群或可利用宿主免疫麻痹与肠黏膜功能障碍实施细菌移位，诱发肠源性全身感染。因此，重视肠源性感染在慢性重症发生发展中的地位，深入理解慢性重症肠黏膜功能障碍的机制尤为重要。在此基础上，早期识别以及有效地阻断肠道细菌移位成为慢性重症防治的关键。

　　尽管如此，如何直接证实肠道细菌移位的存在、全面评估肠源性感染的程度与范围，一直是临床待解决的难题之一。既往有学者在动物实验中尝试利用显微镜观察或同位素标记技术证实肠道细菌移位的存在【10】，却一直囿于伦理规范与可操作性等因素无法在临床实施。亦有学者通过比对粪便与血液中的优势菌株推测肠道细菌移位的存在【11】，却无法可靠证实细菌种属的同源性。近年来，细菌溯源技术的突飞猛进，为精确定位致病菌株的来源提供了可能。以基于基因组学的脉冲场凝胶电泳（PFGE）和多位点序列分型（MLST）技术、基于蛋白质组学的基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术为代表的一系列新型细菌溯源技术，逐渐受到外科医师、ICU医师、微生物学家、医院感染专家的关注。

　　近年来，线粒体在调控机体免疫应答中的作用逐渐进入学术界视野。从进化学的角度看，高等动、植物的线粒体进化自细菌。线粒体具有几乎等同于细菌的结构，因此，线粒体受损破裂后可能导致类似细菌引起的炎性反应。事实上，创伤、感染等应激引起的缺血、缺氧确可导致线粒体肿胀破裂，释放出包括线粒体DNA（mtDNA）、溶血磷脂、脂肪酸在内的多种因子。有研究已证实，mtDNA在介导炎性应答方面（如诱导形成“中性粒细胞陷阱”【12】、“嗜酸性粒细胞陷阱”【13】等）效应最强。

　　外科感染是临床导致重症的主要因素之一，及时有效地抗感染治疗至关重要，却无法完全阻断重症向后期慢性重症的发展，宿主体内依然存在着强大的炎性反应（如IL-6波动）。究其原因，我们认为，在实施感染源控制措施阻断以细菌为代表的“病原体相关分子模式（PAMP）”所致的器官功能损害后，以mtDNA为代表的“损伤相关分子模式（DAMP）”发挥着持续的继发损伤作用。我们推测，以mtDNA为代表的DAMP在疾病后期（慢性重症阶段）可能扮演着重要角色。因此，深入认识mtDNA致炎性反应的机制或有助于为慢性重症防治提供新型干预靶点。

　　我们所在团队在国内较早关注了线粒体功能障碍与慢性重症的相关性，围绕mtDNA开展了一系列临床与基础研究。我们发现，消化道瘘、腹腔感染患者多合并循环mtDNA显著升高【14】；外科重症患者尿液mtDNA水平有助于急性肾损伤的早期识别【15】；mtDNA经环鸟苷酸腺苷酸合成酶-干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）信号通路特异性识别调控肠黏膜免疫应答【16-17】。我们提出，mtDNA介导的肠黏膜免疫屏障损伤是继发性肠道细菌移位的必要条件，也是慢性重症发展形成的重要环节。

　　线粒体及其内部组分的生理性降解主要依赖于线粒体自噬（mitophagy）。线粒体自噬是生物界广泛存在的一类“自清除”机制，通过特异性降解因创伤感染等应激导致的受损线粒体，循环利用mtDNA、磷脂、脂肪酸等有用递质，减少物质丢失，维持细胞自稳态。新近研究发现，mtDNA是线粒体自噬的“发动机”【18】。我们认为，线粒体自噬的正常功用对维持“线粒体内稳态”、避免mtDNA介导的过度免疫应答具有关键作用；线粒体自噬一旦发生障碍，将导致mtDNA无法降解，堆积的mtDNA反过来促进线粒体自噬、加重自噬障碍，从而形成“恶性自循环”。因此，应当尽早明确慢性重症患者是否存在线粒体自噬障碍，这或许能为慢性重症持续性免疫紊乱、肠黏膜免疫屏障损伤以及继发性肠源性感染提供崭新的研究思路和临床干预可能。

　　3　营养支持促进慢性重症患者肠黏膜屏障的修复

　　慢性重症患者多合并高龄、基础状态差、免疫功能低下、营养不良等特征，加之ICU治疗期间长期肠外营养造成的肠黏膜萎缩、使用大剂量的抗生素造成肠道菌群失衡，导致慢性重症患者肠黏膜的维护和修复称为慢性重症治疗过程中的不可忽视的环节。

　　及时有效的原发病治疗、充分恰当的液体复苏、早期肠内营养是促进慢性重症患者肠黏膜修复的三大利器【19】。其中，及时有效的病因治疗和常见感染并发症的防治，有助于避免反复震荡式炎性反应、阻断PICS的病理过程；充分恰当的液体复苏可纠正失血性或感染性休克所致的系统性微循环障碍、缩短肠黏膜缺血、缺氧的时间。

　　肠内营养尤其是早期肠内营养对肠黏膜的保护效应已得到大量动物与临床研究证实。早期肠内营养既能够促进胃肠道蠕动、增强肠黏膜血供、提供代谢必需的营养底物、推动肠上皮细胞和固有层免疫细胞等多种细胞的增殖更新，又能够降低肠黏膜高代谢状态、纠正负氮平衡、降低肠黏膜缺血-再灌注损伤。以上效应均能够促进肠黏膜的修复与再生、维持肠黏膜屏障的完整性与功能性，从而减少肠道细菌移位等继发打击的发生率。

　　对肠道无功能或暂无法实施肠内营养的慢性重症患者，肠外营养亦很必要。但肠外营养造成的肠黏膜固有免疫细胞（如树突细胞）、体液免疫细胞（如IgA分泌细胞）、细胞免疫细胞（如T淋巴细胞）数量减少、功能损伤不可忽视【20】。临床研究已证实，补充谷氨酰胺、富含ω-3多不饱和脂肪酸的鱼油等递质有助于改善肠外营养引起的肠黏膜免疫损伤【21-22】。

　　4　结语与展望

　　慢性重症是现代医学面临的崭新与重大挑战。在创伤感染等原发疾病的首次打击、肠黏膜缺血-再灌注的二次打击下，继发的肠源性感染带来再次甚至多次打击是慢性重症患者器官功能障碍迟迟无法恢复的重要原因。围绕线粒体功能障碍（特别是mtDNA介导肠黏膜屏障损伤、线粒体自噬障碍）开展动物和临床研究，将有助于阐释慢性重症中肠源性感染的免疫学机制。肠屏障功能的维护应当纳入慢性重症的初始治疗方案中，营养支持特别是肠内营养是维持慢性重症患者肠黏膜屏障的关键，也是抑制肠道细菌移位、阻断慢性重症发生、发展的有效措施，应当得到临床医师的重视与实践。

参考文献

  1. 任建安. 重视慢性危重症的防治. 肠外与肠内营养. 2017;24(1):1-3.

  2. 吴骎, 任建安. 慢重症：危重症的一种特殊类型. 中国实用外科杂志. 2015;35(1):121-123.

  3. Hartl WH, Wolf H, Schneider CP, et al. Acute and long-term survival in chronically critically ill surgical patients: a retrospective observational study. Crit Care. 2007;11(3):R55.

  4. Girard K, Raffin TA. The chronically critically ill:to save or let die? Respir Care. 1985;30(5):339-347.

  5. Lamas D. Chronic critical illness. N Engl J Med. 2014;370(2):175-177.

  6. Vanzant EL, Lopez CM, Ozrazgat BT, et al. J Trauma Acute Care Surg. 2014;76(1):21-29.

  7. Kahn JM, Le T, Angus DC, et al. The epidemiology of chronic critical illness in the United States. Crit Care Med. 2015;43(2):282-287.

  8. Berg RD, Garlington AW. Translocation of certain indigenous bacteria from the gastrointestinal tract to the mesenteric lymph nodes and other organs in a gnotobiotic mouse model. Infect Immun. 1979;23(2):403-411.

  9. Berg RD. Bacterial translocation from the gastrointestinal tract. Trends Microbiol. 1995;3(4):149-154.

  10. Diniz SO, Resende BM, Nunan EA, et al. 99m Technetium labelled Escherichia coli. Appl Radiat Isot. 1999;51(1):33-36.

  11. Cicalese L, Sileri P, Green M, et al. Bacterial translocation in clinical intestinal transplantation. Transplant Proc. 2000;32(6):1210.

  12. Itagaki K, Kaczmarek E, Lee YT, et al. Mitochondrial DNA released by trauma induces neutrophil extracellular traps. PLoS One. 2015;10(3):e0120549.

  13. West AP, Khoury HW, Staron M, et al. Mitochondrial DNA stress primes the antiviral innate immune response. Nature. 2015;520(7548):553-557.

  14. Hu Q, Ren J, Wu J, et al. Elevated levels of plasma mitochondrial DNA are associated with clinical outcome in intra-abdominal infections caused by severe trauma. Surg Infect (Larchmt). 2017 Apr 17. DOI: 10.1089/sur.2016.276. [Epub ahead of print]

  15. Hu Q, Ren J, Wu J, et al. Urinary mitochondrial DNA levels identify acute kidney injury in surgical critical illness patients. Shock. 2017;48(1):11-17.

  16. Liu S, Feng M, Guan W. Mitochondrial DNA sensing by STING signaling participates in inflammation, cancer and beyond. Int J Cancer. 2016;139(4):736-741.

  17. 刘颂, 任建安. 炎症性肠病中cGAS-cGAMP-STING识别病原体DNA的研究进展. 国际外科学杂志. 2015;42(7):493-497.

  18. Watson RO, Bell SL, MacDuff DA, et al. The cytosolic sensor cGAS detects mycobacterium tuberculosis DNA to induce type I interferons and activate autophagy. Cell Host Microbe. 2015;17(6):811-819.

  19. 吴秀文, 任建安, 黎介寿. 慢重症患者肠屏障功能的维护. 中华胃肠外科杂志. 2016;19(7):740-742.

  20. Okamoto K, Fukatsu K, Hashiguchi Y, et al. Lack of preoperative enteral nutrition reduces gut-associated lymphoid cell numbers in colon cancer patients: a possible mechanism underlying increased postoperative infectious complications during parenteral nutrition. Ann Surg. 2013;258(6):1059-1064.

  21. Wang B, Wu G, Zhou Z, et al. Glutamine and intestinal barrier function. Amino Acids. 2015;47(10):2143-2154.

  22. Rosenthal MD, Moore FA. Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism: Evolution of Multiple Organ Dysfunction. Surg Infect (Larchmt). 2016;17(2):167-172.

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(2):72-74.

赞 (0)

相关推荐