可治性罕见病—假性甲状旁腺功能减退症
一、疾病描述
假性甲状旁腺功能减低症( pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一组临床多样化的遗传性疾病，患者虽然血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官对PTH的生物作用不反应或反应下降，而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征。
甲状旁腺素由甲状旁腺的主细胞合成与分泌，其主要生物功能是通过直接作用于肾脏远端小管对钙的重吸收，及作用于破骨细胞激活骨吸收，间接经增加骨化三醇的合成，提高小肠对钙吸收的作用共同提高细胞外液的钙浓度。另一方面，甲状旁腺素可抑制肾小球磷酸盐的重吸收，增加尿磷酸盐的排出。因此，当甲状旁腺功能减低时会出现低血钙和高血磷。PTH的生理作用是经肾和骨靶细胞表达的特异细胞膜G蛋白偶联受体，激活腺苷酸环化酶和磷脂酶，引发级联反应，激活信号通路来完成的[1]。
研究发现编码G蛋白a亚单位Gsa的GNAS基因的表达缺陷与PHP的发生有关，GNAS基因定位于20q13.3，其组织特异性的表达受基因组印记基因的调控，来自母源或父源的等位基因的转录和表达形成既右差别又有重叠的多种临床类型。PHP因其临床和实验室检查的不同特征而划分为以下几类：PHP1，PHP2，进展性骨发育异常(progressive osseous heteroplasia，POH)和假假性甲状旁腺功能
减低症( pseudopseudohypoparathyroidism，PPHP)，PHP1又分为PHPla，PHPlb，PHPlc 3型。假性甲状旁腺功能减低症非常罕见，发病率不详，仅日本在1998年报道其1997年间全国患病率为3.4/1000000，女性发病率约为男性的2倍，患者发病年龄从婴儿至老年均可见到[2-4]。
二、临床特征
PHPla型的临床特征最明显，有典型的称为奥尔布赖特遗传性骨发育不良(Albright hereditaryosteodystrophy，AHO)的表型：矮小，圆脸，肥胖，手指／足趾变短（第4，第5指／趾最常见图1），牙齿发育不良，软组织钙化／骨化[5]。可能有嗅觉，听觉，味觉，视觉的异常，低钙血症可引起肌肉疼痛，痉挛，手
足抽搐，惊厥或癫痫发作，Chvostek征和（或）Trousseau征阳性，但是儿童或青少年常表现为无症状性低钙血症。该型患者中偶见到皿钙为正常。长期未治疗的低钙血症患者可发现视乳盘水肿，甚至并发白内障。约一半患者发生轻至中度的智能落后。有些患者可同时伴有对其他通过G蛋白偶联激活机制的肽类激素的生化反应低下，如TSH，ADH．GnRH，胰高糖素，ACTH和GHRH，其中甲状腺功能减低最常见．ACTH和胰高糖素受累的发生率比较低。生殖系统功能障碍在女性可出现青春期延迟，月经稀发及不育。但是男性患者性功能低下的表现则没女性患者明显，男性不育也相对少。实验室检查中尿磷和尿环磷酸腺苷(cAMP)对外源性PTH均反应差[6-8]。
PHPlb型患者无AHO表型，或仅有轻微的短指／趾，激素抵抗限于PTH的靶组织，低钙的严重程度在同一家系的患者间可存在差异，有些患者仅肾脏对PTH缺乏反应，骨对PTH的反应为正常。实验窒检查中尿磷和尿cAMP对外源性PTH均反应差。有些患者可存在部分性TSH抵抗。PHPlc型患者有与PHPla型相似的临床和实验室表现，即患者有AHO表型，早发的肥胖，尿cAMP对外源性PTH反应差，但目前尚无法通过常规的体外方法证实该型患者Gsɑ的活性降低。PHP2型患者无AHO表型，实验室检查特点是对外源性PTH的尿cAMP反应正常，尿磷反应差。患者的临床和生化特点与维生素D觖乏相似。PPHP患者有AHO表型，但尿磷和尿cAMP对PTH反应正常，也无其他肽类激素抵抗的表现。POH患者无AHO表型，其特点是发生在皮肤，皮下组织及深部结缔组织肌肉，肌腱等部位钙化，严重者可影响关节活动。该型患者尿磷和尿cAMP对PTH反应正常[1.9]。
三、诊断
通过AHO表型，低血钙的临床症状和体征，其他肽类激素抵抗，异位钙化的临床表现，实验室检查血清钙降低，血清磷和PTH升高，结合重组人PTH( rh-PTH)刺激试验，可用于鉴别诊断不同类型的假性甲状旁腺功能减低症。心电图检查可能显示低钙相关的QT间期延长，影像学检查可显示AHO的手足特征性表现，也可能发现软组织钙化。PTH刺激试验是给受试者静脉或皮下注射200～300 U(25～40 μg)rh - PTH后，比较用药前后尿cAMP，尿磷浓度变化，将用药后增加10～20倍视作为正常反应[1]。但目前国内无该药品。GNAS基因分析，有助于明确PHP的特殊基因缺陷。
四、鉴别诊断
假性甲状旁腺功能减低症应与以下几种疾病相鉴别。
1．继发性甲状旁腺功能亢进
其甲状旁腺激素增高是因低血钙引发的反应，患者可能因慢性肾功能不全无法将维生素D转变成生韧活性形式，也不能充分地排泄磷，也可发生在钙吸收不良的疾病，如慢性胰腺炎，某些小肠疾病，肠道手术导致无法吸收脂溶性维生素D。结合患者原发疾病的病史，与PHP不同的临床表现可 鉴别。
2．甲状旁腺功能减低症
病因可能是基因突变导致单纯甲状旁腺发育、甲状旁腺激素合成和分泌异常，也可以是累及多个内
分泌腺体的自身免疫性多腺体综合征。患者有低钙的临床症状和体征，实验室检查示低血钙，高血磷，但血PTH降低是其主要的鉴别点。
3．维生素D缺乏
当机体缺乏生物活性的维生素D时，影响肠，骨，肾的钙吸收，血钙降低，继发性PTH分泌增加，功能亢进，尿磷排出增加，血磷下降，骨重建增加而矿化障碍，导致不同年龄段特征性的骨和X线表现，有助判别。
4．低镁血症
呕吐，腹泻，胃肠瘘导致镁的肠道吸收减少或丢失增多，利尿剂及其他肾毒性药物使用造成经肾小管吸收镁受损，一些先天疾病如Gitelman综合征患者可发生低血镁，低镁血症可以抑制PTH的分泌，甲状旁腺功能减低，导致低钙的一系列临床表现，所以在鉴别原发与继发甲状旁腺功能减低时须先排除低镁血症。
五、治疗
本症的治疗目标是维持血清总钙和离子钙在正常参考值范围内，避免高尿钙并抑制PTH至正常水平，因为高PTH水平可以引起骨重塑增加并导致高甲旁素骨病。对于严重低血钙，如有手足搐搦和心血管表现的均应立即给予静脉补钙。对于新生儿，婴儿和儿童，推荐的酋剂量为0.5～1 mL/kg 10%葡萄糖酸钙(最大剂量不超过10 mL)，在不少于5 min的时间内缓慢静脉注射，治疗过程中需注意监控心脏功能，并且避免药液渗漏造成局部皮下组织坏死。如果症状未控制，可以在6～8 h后同剂量重复给予，或以元素钙1～3 mg/(kg·h)的速度持续静滴。患者身体状况允许的话，应尽快口服补充钙剂，最好与食物同服，以降低血磷。所有诊断为PHP的患者均应给予口服钙剂和1a-羟化维生素D如骨化三醇（罗钙全），25～50 ng/( kg·d)，摸索最小的治疗剂量，将血钙维持在正常低限值，每2～3个月检测一次血钙，并定期监控尿钙。高血磷会随着低血钙的纠正而下降，但相对滞后。
对于合并其他肽类激素抵抗的患者，应同时补充相应的激素，如左旋甲状腺素，有报道使用rhGH治疗PHPla患者合并GHD，发现治疗早期能提高生长速率，但对改善成年身高无明显帮助。有些月经不调者经减轻体重而获改善，若有性发育迟缓，可试行性激素替代治疗[10]。肥胖的发生与基因突变有关，治疗困难，除了生活方式干预外，并无安全、理想的疗法。对于本症合并的骨发育异
常，目前无相应的治疗方法。近有研究发现PHPla患者中睡眠呼暇暂停发生率较健康人群高，提醒需予以重视[11]。
六、典型病例
患儿，女，1999年出生，汉族人，出生及居住在上海。她于14岁6个月时因“自幼肥胖及生长缓慢， 至今无月经”就诊。出生体重3.4 kg，身长50 cm，系自然受孕，孕期及分娩过程顺利。出生后4个月起体重快速增长，并持续整个儿童期，进入青春期后更加明显，但身高一直落后于同龄伙伴，近2年增长非
常缓慢。平素很少得病，从无肌痛、肌强直、手足抽搐，也无惊厥史，无听力及其他感觉异常。性格温和， 人际关系和谐。父173 cm，母150 cm，均体型匀称，无特殊表型，非近亲婚配，无罕见疾病家族史。体检 患者身高145 cm，体重74 kg，BMI 35.2，构音清楚，沟通无障碍，肥胖体型，肢体对称，有与身形不相符合的大圆脸和小手足，指、趾粗短，四肢活动无限制，肌力，肌张力正常。面部黑痣多，皮肤白皙，无黑棘皮，无紫纹，无黄色瘤，心脏无杂音，两肺呼吸音对称，肝、脾无肿大。外观双乳增大，触诊脂肪为主，乳腺组织少，少量阴毛生长。
实验室检查示染色体核型为46，XX，内分泌激素：FT4 6.44 (7.86～19.20)pmol/L，TSH 13.42(0.34～5.60)uIU/mL,PTH 40.1 (1.6～6.9)pmol/L,IGF -1265 ng/mL，皮质醇14.4 ug/dl,ACTH52.8 pg/mL，FSH 10.91 mIUlmL．LH 7.33 mIU/mL，E2 25pg／mL。生化检查：血Ca 2.25 mmol/L．P 1.9 mmol/L，Mg O.92 mmol/L．总胆固醇5.13 mmol/L．三酰甘油2.1 mmol/L，HDL-C0.76 mmol/L，LDL-C 3.42 mmol/L，空腹血糖4.7 mmol/L HbAlc 5.3%。血，尿常规，肝肾功能，血钠、钾、氯、二氧化碳均正常。影像学检查：左手腕正位片：骨骺已闭合。盆腔B超：子宫78 mm×22 mm×28 mm，内膜呈线状，右卵巢30 mm×17 mm×19 mm，末见卵泡，左卵巢34 mm×16 mm×19 mm，可见3～4个小于4 mm的卵泡。腹部B超检查：脂肪肝。甲状腺B超检查：甲状腺形态正常，两叶回声不均匀。头颅CT扫描：颅板增厚，头皮软组织内见弥漫钙化点。
基因检测报告：患儿GNAS基因存在剪接位点变异c.659+1G>C(杂合)。
患者有身材矮小，起病很早的肥胖症病史，典型的AHO表型，提示甲状旁腺功能抵抗的血PTH和血磷升高，且临床合并其他G蛋白依赖肽类激素TSH、FSH、LH功能下降，基因测序证实其GNAS基因存在突变，均符合假性甲状旁腺功能减低症的诊断（见图2、图3）。
因其存在甲状腺功能减低，即予补充左旋甲状腺素，同时要求她通过饮食调整，增加运动来控制体重增长，因临床无低血钙症状，实验室检查血钙在正常范围，且无低血钙的心电图表现，初始未给予活性维生素D和钙制剂。在随访中，患者体重虽未下降，但快速增长的趋势得以遏制，3年来仅增加了1 kg。定期复查甲状腺功能都维持正常范围内。在观察一年后，因患儿性发育进展缓慢，复查E2处于33 pg／mL的低水平．B超子宫内膜仍不明显，考虑卵巢功能不足，开始小剂量补充雌激素，定期评估并缓慢加量，两年半后联合使用孕激素开始人工周期治疗，患者不仅出现性征发育，她与家人的焦虑心理也得到了改善。患者随访中一直无低血钙的临床表现，血钙水平正常，但血PTH和血磷一直高，2016年复查的结果为总Ca 2.32 mmol/L，P 1.74 mmol/L，PTH 22.84 pmol/L，为避免高甲状旁腺激素性骨病，又给予了维生素D和钙剂的补充。患者初中毕业后选择进入职业教育学校学习，她心态阳光，社交能力正常，目前仍随访中。