Rucaparib扑街 Olaparib集齐四"大"适应症
惊闻东南风雨骤作：地铁皆成积水潭，直把魔都作帝都，唯有避暑山庄风和日丽，大清天下一统万万年～
Olaparib在同源重组修复基因突变(HRRm，homologous recombination repair gene mutation)的转移型去势抵抗前列腺癌癌的三期PROfound研究中达到主要终点：
olaparib达到主要终点：相比标准治疗，显著提升携带BRCA1/2或ATM突变的患者的影像学无进展生存
Olaparib成为唯一在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌四类肿瘤的3期临床中获得阳性结果的PARP抑制剂
前列腺癌是男性中第二大高发肿瘤，2018全球新发130万并伴随着高致死率；前列腺癌通常由包括睾丸素在内的雄激素驱动，尽管用雄激素去除疗法(ADT)可以阻断生成雄性激素，但是一旦快速进展并扩散至其他部位就会发生mCRPC。10-20%的晚期前列腺癌患者会在5年内进展成mCRPC，其中84%在初诊时就是mCRPC；而在初诊时没有转移的患者中，也有33%在2年内发生转移。尽管开发了一些新型疗法，但是mCRPC的5年生存率依旧很低。
PROfound研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放的三期临床，旨在探索Olaparib对比恩杂鲁胺or阿比特龙在先前接受了新型激素抗肿瘤治疗(阿比特龙或恩杂鲁胺)后进展且确认了携带包括BRCA1/2、ATM、CDK1/2等在内的HRR通路相关的15个基因中至少1个突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。
今日阿斯利康及其合作伙伴默沙东欣然宣告了olaparib在先前接受激素治疗抗肿瘤后进展的HRRm mCRPC的患者的3期临床中做出阳性结果。
结果显示，相比恩杂鲁胺or阿比特龙的标准治疗，Olaparib在BRCA1/2和ATM突变的亚组患者中能给主要终点——影像学无进展生存期(rPFS)带来统计学显著和有临床意义的提升；而安全性和可耐受性则和先前临床数据一致。
抗激素治疗后失败的mCRPC中疾病致死率很高，这块继续新型、有效的疗法，而PROfound是唯一在mCRPC中证明PARP抑制剂有阳性结果的三期临床，有助于提升该类肿瘤患者的长期生存。
PROfound研究的数据会在将到来的学术会议上披露（ESMO 2019？），同时前列腺癌的其他研究也在有条不紊的进行，包括探索Olaparib联合阿比特龙一线治疗的代号PROpel的临床3期研究。
下面现场扒坟，之前Rucaparib治疗HRRm相关的mCRPC的2期TRITON 2研究：入组的患者均携带至少1个HRR基因的胚系或体细胞突变，接受rucaparib 600mg BID治疗，评估肿瘤病灶和PSA，直至影像学进展亦或是其他原因引起的治疗终止；主要终点是中心评估的ORR、PSA应答(PSA下降≥50%的比例)
一共入组85例患者，随访5.3mo；分别85人和46人接受PSA应答和ORR评估，其中BRCA1/2突变占了50%以上
患者基线如下：各个突变亚组在人种、ECOG PS、基线PSA、先前治疗次数及种类、基线疾病转移等因素上都比较均衡
安全性方面：95%患者至少经历了1次任意级别的TEAE，53%的患者经历了至少1次≥3级的TEAE，分别48.2%和29.4%的患者经历了因TEAE引起的治疗中断和剂量下调，而TEAE引起的治疗终止和死亡分别5.9%和1.2%。
具体的TEAE方面，最常见的≥3级 TEAE是贫血 15.3%，其余疲劳4.7%、转氨酶升高4.7%、血尿3.5%、恶心3.5%、食欲下降3.5%、便秘3.5%。整体上与先前报道一致。
下面看疗效数据：
首先是PSA应答：BRCA1/2突变的患者中51%，ATM突变为0
然后看缓解率：同样主要是的缓解来自BRCA1/2突变患者，这部分患者ORR 44%，ATM突变的患者未有报道确认的缓解
简单横向比较：BRCA1/2突变患者的ORR和PSA应答好于历史阿比特龙和恩杂鲁胺，但这部分是HRR相关基因未加选择的人群
然后看下Olaparib联合阿比特龙对比安慰剂联合阿比特龙用于化疗失败后的mCRPC的II期研究，另外该研究未区分HRR基因状态
显著提升rPFS：13.8mo vs 8.2mo，降低了35%的进展风险
安全性方面，还是不妙啊
基于此设计三期临床，只不过PROpel属于一线治疗：
The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety (including evaluating side effects) of combination of olaparib and abiraterone versus placebo and abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who have received no prior cytotoxic chemotherapy or new hormonal agents (NHAs) at metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) stage.