NN Ph3 AD development and GLP-1 R&D update

下载链接：

https://www.novonordisk.com/content/dam/nncorp/global/en/investors/irmaterial/investor_presentations/2020/AD-conference-call-16-December-2020.pdf

2025战略：

  • 持续的为社会创造价值

  • 在创新和治疗领域的聚焦上，进一步提升糖尿病领域创新的Bar，开发出肥胖治疗领域的更优的产品组合，强化并推进生物制药管线，在其他如CVD、NASH 和 CKD等严重慢病领域建立影响力

  • 在商业化层面，进一步增强糖尿病领域的领导地位力争摘得1/3以上之市场份额，增强在肥胖领域的领导地位力争销售额翻倍，生物制药板块保证持续的增长

今年11月，诺和诺德宣布18亿美元收购开发出Eligen® SNAC等给药技术的公司Emisphere Technologies Inc，这样就可以完全拥有Eligen® SNAC的权利，一次性的收购费用也能抵消以后里程碑付款

下面是正题，中央决定了，要启动口服索马鲁肽治疗早期AD的三期临床，用战无不胜的GLP-1来解决AD领域高度未被满足的临床需求：

  • AD是对患者家庭和社会都带来沉重负担的严重慢性病，基于临床研究、真实世界证据、临床前模型及与监管机构的沟通，诺和诺德决定21H1启动口服索马鲁肽治疗早期AD的三期临床

AD是引起痴呆的首要因素：5500万人因为AD引起轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment,MCI) ，还有3000万阿尔滋海默痴呆，目前还没有改善疾病的医疗手段获批治疗AD，所以AD领域远未被满足的临床治疗需求，但是以往AD临床开发失败率高达99%

根据临床标志物和认知障碍程度，AD分成了不同的临床疾病阶段，认知正常-MCI-痴呆

参考：

With the evolution of biomarkers for AD, Jack et al. posed a theoretical model of the temporal course and putative role of several pathologic entities and measures antedating the development of clinical symptoms. Figure 1 shows this model with amyloid deposition preceding the development of tau and with subsequent measures of neurodegeneration as measured by with MRI atrophy, such as hippocampal atrophy, cortical thinning, or the presence of hypometabolism in a particular pattern on fluorodeoxyglucose PET. The features of neurodegeneration tended to follow the temporal course of amyloid and tau but with a time lag. All of these events, however, preceded the development of clinical symptoms, such as in mild cognitive impairment (MCI) and dementia. This now classic model has been revised to allow for the subthreshold development of tau preceding detectable amyloid, but otherwise, the essential features of the model have proved accurate and provide the prevailing theoretical picture of AD.

https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(09)70299-6/fulltext

启动Ph3的决策基于临床、RWE和动物模型数据：

临床研究方面：

  • T2D的COVTs研究中发现利拉鲁肽/索马鲁肽能够降低53%的痴呆风险

  • 索马鲁肽显示出系统性抗炎作用

  • 利拉鲁肽治疗AD时可以减少脑部葡萄糖代谢的下降

  • 利拉鲁肽对比安慰剂的ELAD Ph2临床中尽管未能改善脑部葡萄糖代谢，但是减少了颞叶和总灰质的萎缩

  • 利拉鲁肽治疗肥胖人群时发现可以改善短时记忆

真实世界数据：

  • 2项研究表明，在GLP-1治疗可以显著降低痴呆的风险

  • 丹麦全国登记的分析显示1年GLP-1治疗降低11%的痴呆风险

  • 美国TRUVEN数据库分析显示2年GLP-1治疗降低31%的痴呆风险

动物模型：

  • 注射索马鲁肽在内的GLP-1可以改善记忆功能

  • 降低磷酸化的Tau累积

  • 注射索马鲁肽在内的GLP-1可以减少神经炎症的发生

GLP-1降低痴呆风险

  • COVTs研究：合并了NN的LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6等一系列COVTs研究的1.582万名T2D患者，事后分析显示不管是皮下注射利拉鲁肽还是口服索马鲁肽相比安慰剂降低了53%的痴呆风险

  • 真实世界数据：丹麦全国一项47万人的登记结果显示1年和2.5年GLP-1治疗分别降低11%和25%的痴呆风险，美国TRUVEN数据库中超过30万人的结果显示，GLP-1使用超过2年可以降低31%的痴呆风险

所以Ph3将要入组轻度认知障碍及轻度AD痴呆的早期阿尔兹海默症患者

开展的2项Ph3目标是确认口服的索马鲁肽对比安慰剂治疗早期AD在认识和功能改善上的优效性，主要重点是104周相比基线状态的CDR-SB变化，入组早期AD、MMSE≥22/30、55-85岁，其中一个trial 20%的脑小血管病变。时间表：21H1启动，3-4年完成

NN将继续探索GLP-1的机遇，进一步用好口服技术平台

  • 糖尿病领域：Ph3 PIONEER Plus 探索口服索马鲁肽高剂量25mg及50mgQD，Ph3 SUSTAIN FORTE探索索马鲁肽注射剂高剂量2mg sc QW，同时还开展了索马鲁肽sc对T2D患者中糖尿病视网膜病变影响的Ph3 FOCUS

  • 肥胖领域：在非糖尿病的肥胖患者开展了Ph3 SELECT研究，计划入组1.75万

  • 心血管：SOUL研究伴随CVD或者CKD的T2D患者中的COVT研究，计划9600人

  • 慢性肾病：Ph3 FLOW研究索马鲁肽sc治疗伴随了中重度CKD的T2D，入组3200人

  • NSAH：计划在21年启动

  • 神经系统疾病：这次的AD，将启动针对早期AD的Ph3，计划入组3700人

之前口服索马鲁肽获批了14mg QD，新的Ph3这里开展高剂量的25mg及50mg QD相比批准剂量在HbAc1的降低上能否有更优的疗效，计划在21H1启动，2.5年完成

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