【文献快递】贝伐珠单抗治疗脑转移瘤立体定向放射外科后放射性坏死的临床和放射剂量学影响
《Annals of Palliative Medicine》 2021年2月3日在线发表广州南方医院的Juan Li, Jing He, Linbo Cai, 等撰写的《贝伐珠单抗治疗脑转移瘤立体定向放射外科后放射性坏死的临床和放射剂量学影响Bevacizumab as a treatment for radiation necrosis following stereotactic radiosurgery for brain metastases: clinical and radiation dosimetric impacts》 （doi: 10.21037/apm-20-2417.）。
背景:
放射性脑坏死(RN)是脑转移瘤常见的放疗后遗症。贝伐珠单抗被确定为治疗RN的一种策略。本研究目的旨在研究立体定向放射外科(SRS)后贝伐珠单抗治疗脑转移瘤疗效的临床和放射生物学影响。
脑转移瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤,这是一个不断增长的对现代肿瘤学的挑战。局部治疗方法对脑转移瘤是非常有限的,包括手术、立体定向放射外科(SRS)和全脑放射治疗(WBRT)。SRS是一种常见的脑转移瘤放射治疗选择。它对脑转移瘤患者具有良好的成本效益和耐受性。然而，大约10%的患者在SRS治疗后可能出现放射性脑坏死(RN)，导致进行性神经损伤。脑坏死后遗症包括血管损伤、神经胶质损伤、神经元损伤、酶促干扰和炎症反应。
越来越多的证据表明，血管内皮生长因子(VEGF)是放射性脑坏死（BN）发生的重要因素。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF的人源化单克隆抗体。抗血管生成治疗已被证明是治疗RN的有效方法。因此，由于抗VEGF的生物学原理，贝伐珠单抗被用于治疗放射性坏死（RN）。皮质激素长期应用于RN治疗，但长期使用皮质激素会产生大量不良反应。许多初步研究证实贝伐珠单抗可以有效减少皮质激素的使用。值得注意的是，这些初步研究是在小样本量下进行的。贝伐珠单抗使用的最佳剂量、模式和持续时间尚未确定。本研究的目的是调查贝伐珠单抗作为SRS治疗脑转移瘤后放射性坏死（RN）治疗的效果，并确定影响疗效的临床和放射剂量学因素。根据STROBESTROBE报告检查表(可在http://dx.doi.org/10.21037/apm - 20 - 2417获得)，我们提出以下文章。
方法:
回顾性分析2011年4月至2019年11月收治的40例经SRS诊断为脑转移瘤的RN患者。患者接受贝伐珠单抗治疗，并在不同时间点使用磁共振成像随访6个月。线性回归分析这些变量之间的关系。
从2011年4月至2019年11月，共40例患者在SRS治疗脑转移瘤后因被诊断为RN，随后在我们医院使用贝伐珠单抗( 南加州旧金山Genentech Inc.生产的Avastin)进行回顾性分析。入选标准如下:(I)诊断为脑转移瘤;(II)放射影像显示为放射性脑坏死（RN）；(III)在贝伐珠单抗治疗前6个月曾接受过脑转移瘤治疗的患者；(IV)确诊为脑坏死（BN）后，每2周静脉注射贝伐珠单抗5 mg/kg或每3周静脉注射贝伐珠单抗10 mg/kg，随访6个月完成疗程。这项回顾性研究得到了机构伦理审查委员会的批准。这项研究是根据赫尔辛基宣言(2013年修订)进行的。由于研究的回顾性性质，知情同意的要求被放弃。
表1患者临床特征
诊断方法:（I)患者接受大剂量、单次或分割SRS治疗，联合或不联合全脑放疗(WBRT)；(II)在高剂量SRS治疗野内检测到对比强化病变的进展；(III)病灶影像学特征以传统影像学特征如“瑞士奶酪（Swiss cheese ）”、“肥皂泡（soap bubble ）”表现为基础，并有功能影像学支持，如MRI灌注动态易感对比上的低灌注(hypoperfusion on dynamic susceptibility contrast MRI perfusion )。18-F脱氧葡萄糖示踪剂正电子发射CT (18F-FDG PET/CT)检测病灶低糖摄取（low glucose uptake ）。
结果:
从放疗结束到发生RN的中位病程时间为11个月(范围7-35个月)。化疗组与非化疗组水肿体积差异无统计学意义(P>0.05)。接受SRS + WBRT治疗的患者放射治疗后水肿体积相对较大(P>0.05)。有趣的是，BED/GTV (Gy/cm3)与严重程度(皮质激素半减剂量时间)呈正相关(r2 =0.13, P<0.05)，与潜伏期(放射性脑坏死发展的时间过程)呈负相关(r2 =0.21, P>0.01)。提出了一种新的辐射剂量体积指数BEDxGTV (Gy·cm3)，以促进放射性脑坏死患者的风险分层。此外，不同贝伐珠单抗方案在减轻脑水肿方面无显著差异，即5 vs. 10 mg/kg, 2 vs.>2个周期(均P>0.05)。
图1典型RN对贝伐珠单抗有反应的MRI图像。(A)轴向T1加权钆对比(T1 + C) MRI;(B) T2加权流体衰减反转恢复(FLAIR) MRI。(A1, B1) SRS治疗前;(A2,B2) SRS治疗后3个月;(A3,B3)贝伐珠单抗（BV）使用前诊断为RN时;（A4、B4）BV治疗后1个月随访;(A5,B5) BV治疗后3个月;(A6,B6) BV治疗后6个月。
表2贝伐珠单抗治疗的基线特征。
图2影响放射性脑水肿的临床因素(A)化疗前后患者水肿体积(V0T2)无明显差异;(B)与单独SRS相比，接受WBRT + SRS的患者表现出相对较大的水肿体积。*,P<0.05。WBRT,全脑放疗;SRS,立体定向放射外科治疗。
图3参照辐射剂量和体积效应，辐射诱导的脑坏死的发病和严重程度。(A)较高的BED/GTV比值与从放射外科治疗结束到诊断放射性坏死（RN）的潜伏期短相关(P<0.05);(B)增加的BED/GTV比值与皮质类固醇的长期使用相关(P<0.01)。BED，生物效应剂量;GTV，肿瘤总体积，T1 + C中治疗前的GTV等于肿瘤体积。
图4按动力学的三个重要参数病人风险分层的三维图表:脑坏死的严重程度(CCS剂量为50%的天数),脑坏死的体积(水肿体积)以及辐射剂量体积效应(BEDxGTV)(Gy·立方厘米)。BEDxGTV指数越高，放疗到脑坏死起病的时间间隔越短，水肿体积明显越大，提示贝伐珠单抗应用时间越早。
图5随访中贝伐珠单抗治疗后1、3、6个月的肿瘤体积缩小情况及不同贝伐珠单抗方案的减轻水肿的效果。(A) MR T1 + C上肿瘤体积减小;(B) MR T2 FLAIR上水肿体积减少;(C)贝伐珠单抗两种不同剂量方案（5与10 mg/kg）在减轻水肿方面无显著差异;(D)使用2个周期的贝伐珠单抗与使用>2个周期的贝伐珠单抗在减轻水肿方面没有显著差异。* * *,P<0.001。
表3贝伐珠单抗治疗的临床反应。
讨论：
放射性脑损伤是放射治疗的严重不良事件。放疗引起的脑组织损伤可分为早期反应(可发生在放疗期间)、早期迟发反应(发生在放疗后3个月左右)和晚期放射反应(发生在放疗后几个月至几年)。目前，由于SRS对转移性脑瘤具有良好的控制作用，SRS是治疗脑转移瘤的常用方法。遗憾的是，SRS导致10%的患者发生RN。RN发生率的增加已成为SRS处方剂量的限制因素。脑RN的发生与多种因素有关，包括剂量、分割、治疗体积、联合化疗、靶向治疗以及患者自身因素。目前对影响RN发生速度和严重程度的混杂因素的研究尚不多见。放射治疗结束至RN发病的时间病程反映了RN的发生速度。当患者接受SRS而不是传统的放射治疗时，它可能会加速。单个病灶的体积或多个病灶的总体积是决定RN的关键因素之一。我们发现BED/GTV (Gy/cm3)与皮质类固醇减半剂量时间（half-reduction dose ）呈正相关，与放射性脑坏死发生时间呈负相关。我们还提出了一种新的辐射剂量体积指数BEDxGTV (Gy·cm3)，该指数有助于对放射性脑坏死患者进行风险分层。与影像学改变的发生率(46%)相比，症状性RN的发生率(14%)相对较低。治疗预期寿命短的脑转移瘤患者的主要目的是减轻症状和提高生活质量。皮质类固醇常用于减少RN引起的脑水肿。然而，糖皮质激素有许多涉及多个器官的副作用。此外，糖皮质激素难治性脑水肿伴严重的神经系统症状也强调了其他额外治疗选择的必要性。抗VEGF抗体贝伐珠单抗(Bevacizumab)最早被Gonzalez等报道用于治疗RN。越来越多的报道证实了贝伐珠单抗用于RN，在改善KPS、临床症状等放射及临床表现方面的有效性。贝伐珠单抗的副作用通常较轻，有罕见的3级或以上毒性。在以往的研究中，贝伐珠单抗可以显著降低T1-加权MRI (T1 + C)和T2 FLAIR的病变体积。T1 + C上体积缩小的百分比为48-00%，T2 FLAIR上体积缩小的百分比为49-66%。在以前的研究中，贝伐珠单抗使用了多种剂量和时间。贝伐珠单抗常用剂量为5-7.5 mg/kg /次2周或每3周10mg /kg增强贝伐珠单抗剂量并没有观察到明显的放射影像学改善。据报道，贝伐珠单抗的使用次数大多为2到4个周期，并且高剂量贝伐珠单抗并没有发现明显的放射影像学改善。我们的结果证实贝伐珠单抗治疗可以显著减少增强的病灶体积和水肿。低剂量(5mg /kg)和短疗程(两个周期)的贝伐珠单抗治疗被发现可以确保这种效果。影像学上增强和水肿均有改善有可能导致RN复发。
在我们的研究中，大多数转移性病变的体积在随访3个月时减小到最低水平(V3T1 + C, V3T2)。部分病灶(4/ 40,10%)随访时间延长。许多其他研究表明贝伐珠单抗停药后BN复发。复发被认为与贝伐珠单抗过度治疗导致的过度血管修剪（excessive vessels pruning caused by excessive Bevacizumab treatment ）有关，从而加重了原有BN区域的缺血缺氧，加剧了组织坏死。尽管放疗后脑转移瘤得到了控制，但仍有局部复发的风险。当随访时间延长时，患者可能因原发病变发生临床事件。在6个月的随访期间，10%的患者表现出放射影像学进展，并且很难区分RN复发和原发脑转移瘤进展。很少有研究关注RN复发后的治疗。此外，由于坏死的病理基础仍然存在，新血管将在坏死区域周围反应性起作用（operate reactively ），几乎无法改变这一病理过程。
贝伐珠单抗治疗RN的适应证取决于放射影像学证据，如T1 + C、T2 FLAIR、T2/T1比值、功能性MRI和PET/CT或PET/MR。多模式影像学用于确保高特异性和敏感性，允许鉴别诊断RN和肿瘤病变。很少有研究能准确区分RN与肿瘤组织学。据报道，148例高级别胶质瘤患者中只有36例(24%)有RN。在该队列中，20例患者为纯RN, 16例患者为混合组织学。由于贝伐珠单抗对多种恶性肿瘤都有抗肿瘤作用，因此推荐贝伐珠单抗作为放射影像学证实的脑坏死患者的初始治疗。
这项研究有几个局限性。这是一项单中心回顾性研究，由于我们的研究样本量相对较小，有必要进行大规模研究来验证我们的研究结果。
综上所述，贝伐珠单抗是BM患者SRS后BN的一种良好的挽救性治疗。疗效主要表现在影像学和症状的改善。我们发现RN的发展与放疗剂量和肿瘤总体积密切相关，因此我们提出了两个新的指标，即BED/GTV (Gy/cm3)用于定量评估病情严重程度和潜伏期，BED GTV (Gy·cm3)用于风险分层。建议使用低剂量贝伐珠单抗治疗。我们的研究有可能促进对SRS脑转移瘤后BN患者的更个体化管理。
结论:
贝伐珠单抗是SRS治疗BM后脑坏死（BN)患者的一种可行且有利的挽救性治疗方法。疗效主要表现在影像学改善和症状缓解。我们发现RN的发展与辐射剂量和肿瘤体积密切相关，因此我们提出了两个新的指标，即BED/GTV (Gy/cm3)用于定量评估RRN的严重程度和潜伏期，BED GTV (Gy·cm3)用于风险分层。建议使用低剂量贝伐珠单抗治疗。
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