高危、早期三阴性乳腺癌：免疫联合化疗获批，不论PDL-1表达高低

即使早期诊断出 TNBC，30%-40% 的患者在标准新辅助化疗和手术后仍会出现癌症复发。因此，对新治疗方案的需求未得到满足。近日，FDA 已批准派姆单抗联合化疗作为新辅助治疗，用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，然后术后继续作为单药的辅助治疗。

批准决定基于 KEYNOTE-522 3 期试验的数据，该试验表明，当派姆单抗联合卡铂和紫杉醇，然后在手术前使用多柔比星或表柔比星和环磷酰胺，并继续作为手术后单药治疗，与单独使用相同的新辅助化疗方案相比，显著延长未经治疗的 II 期或 III 期 TNBC 患者无事件生存期（EFS）。

在KEYNOTE-522 中，研究参与者以 2:1 的比例随机接受每 3 周 200 mg的派姆单抗（n = 784）或安慰剂（n = 390）。所有参与者都接受了 4 个周期的卡铂+紫杉醇治疗，然后是 4 个周期的阿霉素或表柔比星加环磷酰胺。手术后，帕博利珠单抗辅助治疗持续 9 个周期或直至患者出现疾病复发或出现不可接受的毒性。

EFS 和病理完全缓解 (pCR) 作为研究的双重主要终点。pCR 定义为 ypT0/Tis或 ypN0，EFS 定义为从随机分组到第一次出现无法进行根治性手术的疾病进展、局部/远处复发、第二原发癌或任何原因死亡的时间。

该试验招募了淋巴结阴性和阳性疾病的患者。根据 AJCC 标准，肿瘤分期范围从 T1c N1/N2 到 T2 -T4 和 N0-N2。所有参与者的 ECOG 体能状态均为 0 或 1。根据淋巴结状态、肿瘤大小和卡铂计划（每周一次与每 3 周一次）对患者进行分层。

主要中期分析结果表明，接受派姆单抗方案的患者中有 64.8%（n = 401）达到 pCR，而单独接受化疗的患者为 51.2%。发现无论 pCR 定义如何，免疫治疗方案都能产生益处。然而，使用 ypT0 ypN0 的定义，研究组和对照组的 pCR 率分别为 59.9% 和 45.3%。使用 ypT0/Tis 定义，派姆单抗和安慰剂组的 pCR 率分别为 68.6% 和 53.7%。

在 498 名 PD-L1 阳性患者（定义为 CPS 为 1 或更高）亚组中，派姆单抗pCR 率为 68.9%，而安慰剂组为 54.9%。在 97 名 PD-L1 阴性（定义为 CPS 小于 1）的患者中，研究组和对照组的 pCR 率分别为 45.3% 和 30.3%。在 3 年时，84.5% 接受派姆单抗联合化疗的患者存活并且没有发生 EFS 事件，而单独接受化疗的患者中有 76.8%。在中位 39.0 个月时，派姆单抗方案使疾病进展的风险降低了 37%。在该人群中，与单独化疗相比，该方案还使死亡风险降低了 28%。

此外，在预先指定的 EFS 探索性亚组分析中，注意到派姆单抗方案获得的益处与 PD-L1 表达无关。在 973 名 PD-L1 阳性患者中，派姆单抗/化疗与单独化疗相比，将 EFS 风险降低了 33%。在 197 名 PD-L1 阴性患者中，派姆单抗方案与单独化疗相比，将 EFS 事件的风险降低了 52%。在更新的分析中，该方案的毒性特征被证明与所使用的每个方案所看到的一致。

FDA的批准有可能改变治疗模式，将免疫疗法作为高危早期 TNBC 患者治疗方案的一部分。另外，基于KEYNOTE-522 的发现，FDA还将 2020 年 11 月加速批准派姆单抗联合化疗用于治疗局部复发性不可切除或转移性 TNBC 患者，其肿瘤表达 PD-L1 且综合阳性评分 (CPS) 为 10 或以上转换为常规批准。

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