Nature | NSD3组蛋白甲基化活性驱动癌症的机制

2021-02-08

杂志：Nature

杂志影响因子：42.778 
原文标题：Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer & Molecular basis of nucleosomal H3K36 methylation by NSD methyltransferases 
原文链接：https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-03170-y & https://doi.org/10.1038%2Fs41586-020-03069-8 
来源：美国 Stanford University 和 中国Southern University of Science and Technology

摘要

在Nature发表的两项研究，表明某些癌症是由NSD3蛋白的遗传变化驱动的（改变其酶的活性）。暗示了药理学逆转的信号通路。

基因表达是动态的，但受到严格调控。 细胞使用多种机制来控制打开和关闭单个基因的时间和位置。 当这些机制衰弱时，产生的异常基因表达通常会导致癌症。 控制基因的一种方法是通过向DNA和与DNA相关的蛋白质添加各种化学标记。 沉积这种标记的酶之一NSD3在某些人类癌症中发生了突变且活性过高，这一发现为治疗患有这种疾病的人提供了新的途径。

内容

在细胞中，DNA缠绕在称为组蛋白的蛋白质簇周围，形成称为核小体的结构。 这允许遗传物质被整齐地压紧在细胞核内。 DNA和组蛋白可以进行广泛的修饰，其中各种化学基团被共价添加到DNA碱基和组蛋白的尾部或从中除去。 这些变化被称为表观遗传修饰：它们不会改变潜在的遗传序列，而是构成一个信号，通知细胞机器应该打开和关闭哪些基因。添加或去除表观遗传修饰的酶通常在癌症中过表达或突变，表明它们在引发和维持疾病中的作用。 然而，引起这种失调的生化机制才刚刚开始被理解。 Yuan等为了解决这个问题，将NSD3（Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 3）定义了一种促进癌症的功能-一种将甲基转移至组蛋白特定氨基酸残基（H3组蛋白的赖氨酸残基4，27或36）的酶，从而机制基因转录。

Yuan等。 使用小鼠模型和人类肿瘤标本将NSD3基因定义为肺鳞状细胞癌的致癌癌基因（癌基因是突变后会导致不受控制的细胞增殖的基因）。 作者发现，在人类肿瘤中，NSD3失调是由于其在基因组中的拷贝数增加，或者是由于错义突变（那些改变其氨基酸序列的突变）增加了其催化活性。 NSD3二甲基化（加两个甲基）在组蛋白H3中的第36个氨基酸残基（称为H3K36的赖氨酸残基），作者发现具有NSD3活性过高的肿瘤的H3K36二甲基化水平升高。

图1 

另一个研究，作者使用冷冻电子显微镜解决了核小体的NSD3正常和致癌突变体的结构。 他们的主要成就之一是在核小体，解释了长期以来观察到的NSD蛋白对H3K36甲基化的偏爱，而不是游离组蛋白。 作者发现，在没有底物的情况下，NSD3的底物结合位点被蛋白质自身的环之一封闭。 与核小体表面以及与部分解链的DNA的多次相互作用导致该环被置换，从而释放了组蛋白H3尾部进入NSD3催化位点的空间。

图2 

结构分析还揭示了NSD3中的致癌突变如何导致与组蛋白形成新的氢键，从而解释了这些突变体增强的催化活性。 NSD3的这些原子分辨率结构以及新工作中报道的酶学研究，将为结构导向的筛查奠定基础，以鉴定小分子NSD3抑制剂。当前的研究突出了NSD3与NSD2在促进淋巴癌中的已知作用之间的显着相似之处，这也通过增强H3K36二甲基化的突变和基因重排而发生。 Li和他的同事加强了这些共性，他们表明NSD2和NSD3的催化域具有相似的原子结构。 此外，在细胞中，两种酶的错义突变导致H3K36甲基化的相似增加。 这一发现引出了一个问题，即NSD2和NSD3突变是否导致相同的作用，或者将这两种酶靶向特定基因的机制是否存在差异。 了解不同的H3K36甲基转移酶之间的功能重叠对预测和预防对靶向抑制剂的耐药性至关重要。 一个相关的问题是，尽管发生在不同的细胞类型中，但NSD2和NSD3激活的肿瘤是否具有共同的细胞特征和对药物的反应。

有数百种具有调节功能的共价组蛋白修饰。 然而，大量证据表明，H3K36的甲基化尤其是作为癌症表观遗传失调的焦点。 现在已知至少四种H3K36甲基转移酶是人类癌症的真正遗传驱动因子，其作用取决于促癌基因（NSD2和NSD3），抑癌基因（例如SETD2），或即是促癌基因也是抑癌基因的NSD1，具体取决于细胞环境。 同样，组蛋白编码基因中的某些突变通过抑制H3K36甲基转移酶的催化功能来促进癌症。 通过在更广泛的背景下考虑当前的研究，很明显，太多或太少的H3K36甲基化都会深刻影响癌症的发展。所有这些突变的甲基转移酶和组蛋白的主要特征是与特定肿瘤细胞谱系的紧密联系：解除H3K36甲基化调控的每个突变在很大程度上局限于特定的癌症类型。 这表明H3K36的甲基化在控制正常细胞身份方面的生理作用-一种方便的分子开关，肿瘤细胞利用该开关实现不受控制的细胞生长。 H3K36甲基化作为表观遗传支点（许多酶的共同靶标）的地位严重阻碍了癌症治疗方法的发展。

图3 

总结

在Nature发表的两项研究，表明某些癌症是由NSD3蛋白的遗传变化驱动的（改变其酶的活性）。暗示了药理学逆转的信号通路。两篇Nature 文章重点介绍了同时针对NSD2和NSD3如何使H3K36甲基化分别在淋巴和肺肿瘤中正常化，同时又避免了一次抑制所有H3K36甲基转移酶会产生的肿瘤促进作用。

参考

https://www.nature.com/articles/d41586-021-00002-5#ref-CR1

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