肺腺癌基因突变ALK,真的能像慢性病一样长期生存吗?

所谓的慢性病,就是我们通常说的高血压、糖尿病、冠心病等等,这类疾病通过口服药物控制,能够长期稳定,甚至完全不影响生活质量和生存时间。具有ALK基因的晚期肺腺癌想通过靶向药永久控制病情,长期生存,目前来说还难以达到。

什么是ALK基因?

ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶,EML4全称棘皮动物微管相关蛋白样4。

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ALK和EML4 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p23和 p21上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK。

2007年科学家首次发现肺癌中存在着具有转化活性的EML4-ALK基因重排现象,这种基因重排可以促使肺癌的发生和进展。也就是说ALK是个强力的致癌驱动基因。

EML4-ALK融合出现在大约3~5%的所有人群的非小细胞肺癌中,而在年轻、不吸烟且EGFR未突变的肺腺癌患者中,表达率更高,可达25%~30%。

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之所以ALK突变被称为“钻石突变”,是因为针对ALK基因的药物有效率高,副作用不大。最具有代表性的针对ALK基因的靶向药是阿来替尼。

全球多中心随机对照的III期临床ALEX研究中,对于初诊的ALK基因融合患者,分别一线使用阿来替尼克唑替尼,与克唑替尼相比,使用阿来替尼组的有效率高达92%,患者中位无进展生存时间高达34.8个月,阿来替尼疾病进展风险下降53%。对于出现脑转移的患者,颅内应答率达到61%。

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2020年的ASCO大会上,ALEX研究公布了令人振奋的长期随访结果,显示克唑替尼组的中位OS(总生存时间)取得了非常不错的57.4个月,接近5年,5年OS率为45.5%。而由于病人生存期较长,中位OS尚未达到。阿来替尼组的患者5年OS率突破62.5%,也就是说入组者中三分之二的病人生存时间已经达到了5年。

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既然前期临床研究数据这么好,为何说ALK晚期肺癌并不能像慢性病一样长期生存呢?

这是因为,既然是靶向药,必然涉及到耐药的问题,小分子靶向药耐药问题一直是研究热点,也是目前的难题。

虽然不少ALK阳性晚期肺癌病人生存期超过五年,甚至有可能超过10年,但毕竟ALK基因突变患者绝大多数都比较年轻,五年、十年生存并不是终极目标。

一旦一线靶向药耐药,后续治疗效果要差很多。这时候必须考虑二线、三线用药,好在ALK抑制剂目前有多种,耐药后塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼都可以考虑使用。

相比较无敏感基因突变的晚期肺癌、有EGFR基因突变的晚期肺癌,ALK基因突变确实是属于最好的基因突变,但如果说真正像高血压、糖尿病等慢性病一样,通过服药所有病人就可以长期存活,还是不现实的。

胡洋  同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师,医学博士,硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员,中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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