阿尔茨海默病治疗重大突破！MIT神经科学大牛的无创黑科技2期临床数据公布，6个月治疗显著延缓认知功能...
每次为大家介绍有潜力的创新疗法，奇点糕总会在最后加上一句，希望能够赶快应用到临床，为患者造福。但是奇点糕心里明白，新疗法的研发时间往往以十年计，碰上个别公认“天坑”的适应症，举全世界之力，十年二十年搞不出来一个新药来，也不是没见过。
今天要说的这项“黑科技”，自从2016年横空出世，奇点糕们就非常关注了，虽然十分看好它的前景，但也没想到，在短短五六年之间，它就能够获得临床转化，在临床试验中取得相当亮眼的成绩。
还是在著名天坑——阿尔茨海默病（AD）上！
在近期召开的2021年第15届国际老年痴呆和帕金森氏病国际会议（AD/PD™2021）上，Cognito Therapeutics公布了数字疗法γ频率神经调节（gamma frequency neuromodulation）的2期临床研究数据，该疗法脱胎于此前我们曾经介绍过的MIT神经科学大牛蔡立慧和光遗传学大牛Edward S. Boyden团队的发现，40Hz声/刺激光可减少脑内的β淀粉样蛋白、改善认知。
根据目前公布的数据，每日1小时、为期6个月的治疗可以显著延缓轻至中度AD患者的疾病进展，日常生活活动量表（ADCS-ADL）评分下降减缓84%，简易精神状态检查量表（MMSE）评分下降减缓83%，大脑萎缩显著减少61%！[1]
这个数据可以说是非常非常漂亮了，奇点糕代表其他也在天坑里挣扎的同仁们留下羡慕嫉妒的口水。而且这种疗法通过名为GammaSense的设备进行，完全无创，相应的安全性和耐受性都不错（口水again）。
搞起，赶快搞起！
仅为示意图，跟bose和VIVE没有关系
先脸大一下，这个黑科技也算是奇点糕眼看着长大的了。
2016年，那篇《自然》论文的横空出世可真是吓了奇点糕一跳。当时不巧，礼来才刚刚官方宣布投入数亿美元研发的AD新药solanezumab3期临床试验失败，在此之前，已经有无数的先辈倒在了AD药物研发的路上。
根据一项分析数据显示，1998年至2017年间，全球已有146款AD新药在临床试验中失败，临床成功率仅为2.7%[2]。目前在FDA获批的AD治疗药物仅有5种（含一种复方制剂），均只能对AD的症状起到改善作用，并不能够真正延缓疾病进程。
新药的屡战屡败，研发实力一流的顶尖企业的接连败走，甚至让部分学者开始怀疑，我们对AD的认知基础是否存在错误。
与此相对的，患AD的人群又极其庞大。根据流行病学调查，我国现有的AD患者超过750万人，预计到2050年将超过2000万[3]。我国近十年因AD死亡人数增长达57.8%，为2016年死亡顺位原因第5位[4]。
患者有多多，新药就有多缺。天坑，真是天坑。
此时《自然》论文的横空出世，真的是震撼了奇点糕的小心灵。倒不是说它一下子解决了什么惊天大困难，而是，第一眼看上去，它真的有点不靠谱！
面对机制复杂，潜在靶点奇多（但都不确定有效）的AD，这篇论文拿出来的解决手段，竟然是LED灯？[5]
在这项研究中，蔡博士们注意到了一个现象，在大脑损伤、精神分裂和AD等疾病的患者大脑内，频率在30-90Hz的γ脑电波往往存在混乱。脑电波可以说是大脑神经元连接的具象化，γ波的混乱很有可能意味着神经元功能的错乱。这不由得让研究者猜想，如果能够通过一定手段将γ波复原，是否就能够恢复神经元的正常功能呢？
健康人与AD患者大脑γ波比较，差异的确很明显
最初的尝试是通过光遗传学实现的，也就是通过植入的光纤和神经细胞上的光受体来调控神经元活动。实验结果非常令人吃惊，使用40Hz的频率，只治疗1个小时，就能够让AD模式小鼠大脑内的β淀粉样蛋白减少40-50%！
其实到这一步，已经足够震惊了，但是要用到临床上，还需要侵入性更小的方法。研究者们想，使用外部光源又如何呢，通过双眼，这些光同样可以到达神经深处！
果然，使用光源频率为40Hz的LED灯照射小鼠，小鼠大脑视觉皮层的γ波频率真的跟上了节奏，β淀粉样蛋白团块和单体都减少了，tau蛋白的浓度也降低了。
外部的光源可以通过眼睛激活大脑神经
这篇《自然》论文还只是系列研究的开始。两年多以后，研究团队再次发表了一篇《细胞》论文[6]，指出光刺激之外，40Hz声音的刺激同样能够减少小鼠大脑内的β淀粉样蛋白，而且刺激的范围更广。光只能影响到视觉皮层，声音则能够触及听觉皮层、海马体中的CA1区等。
结合声和光，更是能够取得1+1>2的效果，进一步扩大的影响的脑区范围。每天1小时、治疗一周之后，小鼠前额叶皮层的总斑块体积减少了37%。
由于边照灯球边听歌的画面感太强，好多读者还开玩笑，说这个疗法叫“蹦迪治AD”算了。
真·闪耀的灯球
至于这个乍一看贼不靠谱，但效果却奇佳的疗法到底怎么成立的，后续一篇发表在《细胞》子刊《神经元》杂志上的论文[7]也给出了详细的解答。原来，对γ波的调节主要是诱导了大脑中的清道夫，小胶质细胞的形态变化和基因表达变化，降低了小胶质细胞的炎症反应，同时对神经元突触功能也有保护作用。
早在2016年，蔡立慧和Boyden就成立了Cognito Therapeutics对这项科研成果进行转化，研发出了名为GammaSense的医疗设备。如今，它的2期临床OVERTURE试验结果也公布了。
根据clinicaltrials.gov公示的试验设计[8]，OVERTURE试验是一项1/2期随机对照、单盲多中心研究，预计招募60名年满55岁的轻至中度痴呆症患者（MMSE评分14-26），受试者按照2：1随机分配至治疗组和对照组，在6个月中每天治疗1小时，对照组使用假设备。
试验将采用简易精神状态检查量表（MMSE）和日常生活生活活动量表（ADCS-ADL）评估认知和记忆功能，并使用结构磁共振成象（MRI）评估患者脑容量的变化。
公布的临床试验数据显示，实际招募了76名在50岁以上的轻至中度AD患者。在6个月的治疗期间，γ频率神经调节疗法安全性和耐受性良好；与对照组相比，治疗组的ADCS-ADL评分下降显著减缓84%，MMSE评分下降减缓83%，与AD相关的大脑萎缩和脑容量损失减少61%。
鉴于脑萎缩的显著改善，可以认为，γ频率神经调节疗法很有可能真正改变了疾病的进程。如果在更大规模的研究中得到验证，无疑会给AD的治疗带来巨大的医学突破。同时，这也将是首个真正延缓AD的数字疗法。
不得不说Cognito Therapeutics的保密工作做得实在不错，好几年了，奇点糕也没能从互联网上得知这个神秘的GammaSense设备到底长什么样，只能从论文的文字描述中大概猜测一下，有可能和VR眼镜差不多。
本周五在AD/PD2021上会有线上讨论会
在搜索中，奇点糕倒还真的发现了一款标明40Hz声光刺激的可穿戴设备（绝对没有授权）（200多美元好像还有点良心），在此也提醒大家，目前γ频率神经调节疗法还没有得到FDA的正式批准，如果有打着相应旗号的设备推销，不要着急购买。
其实Cognito Therapeutics已经在今年1月拿到了FDA的突破性医疗器械认定[9]，如果顺利，想必很快我们就能够见到它的庐山真面目啦。
参考资料：
[1] https://www.businesswire.com/news/home/20210309005355/en
[2] Lao K, et,al. J Drug Target. 2019 Feb;27(2):164-173.
[3] Jia J, Wei C, Chen S, etal. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide[J]. Alzheimer’s Dementia, 2018,14(4):483-491.
[4] 曾新颖,齐金蕾,殷鹏,等.1990—2016年中国及省级行政区疾病负担报告[J].中国循环杂志,2018,33(12):1147-1158.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2018.12.002.
[5] Iaccarino HF， Singer AC， Martorell AJ， Rudenko A， Gao F， et al. 2016. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature 540：230-5.
[6] Martorell A J, Paulson A L, Suk H J, et al. Multi-sensory gamma stimulation ameliorates Alzheimer’s-associated pathology and improves cognition[J]. Cell, 2019, 177(2): 256-271. e22.
[7] Chinnakkaruppan A, Steven J. M, Asaf M, et al. Gamma Entrainment Binds Higher-Order Brain Regions and Offers Neuroprotection[J]. Neuro, 2019.DOI:10.1016/j.neuron.2019.04.011
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03556280
[9]https://www.businesswire.com/news/home/20210112005364/en/Cognito-Therapeutics-Receives-FDA-Breakthrough-Device-Designation-for-Next-Generation-Digital-Therapeutic-in-Alzheimer%E2%80%99s-Disease