解决奥希替尼耐药的十六招！

*仅供医学专业人士阅读参考

结合过去一年的研究和患者实际，盘点一下奥希替尼的耐药问题。有一些方法，来自草根。

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发现有耐药趋势，做点什么可以延缓复发？

靶向药物耐药并不是一日之功，因而我们需要抓住其一开始有征象的时间段，做点什么来延缓全面的复发。患者往往会出现新发的症状如咳嗽、胸痛，或症状日渐加重，或定期复查中肿瘤指标癌胚抗原（CEA）不断上涨、复查影像病灶可能没有变化、稍微增大等，可以称为“缓慢耐药”阶段。

对于这种有耐药趋势但没有实质判定耐药的时刻，我们是可以采取一定的措施来延缓耐药的，给予几种方案：

1.奥希替尼加量，最大加至160mg

临床使用的药物都具有一定的剂量-疗效正向相关性，即剂量越大，疗效越好，当然带来的副反应会增大，而我们日常使用的剂量是在疗效和毒性间取得最佳平衡点。但也因此意味着加量可以一定程度上增加药物的疗效。这在一些小样本研究中是有对比的，160mg相比80mg的有效率更高（87% vs 67%）^[1]。

而奥希替尼160mg的用法在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中是建议用于最难治的脑膜转移，因此也提示160mg的剂量机体是可以耐受的。这种缓解方法在很多草根患者中经常采用，具有一定延缓的趋势。但延缓的时间因人而异。

2.奥希替尼基础上加上化疗

耐药的本质是机体内对奥希替尼敏感的细胞减少，而其他类型的细胞成为主体造成。在无法探知什么类型细胞时，通杀所有细胞的化疗，可以帮你稳住病情。对此，国内肺癌专家、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授^[2]开展了一项随机对照研究，99例患者随机分组到两个队列：一是在EGFR靶向药物缓慢耐药阶段，就在靶向基础上加上化疗，靶化联合模式；二是缓慢耐药阶段继续单药使用靶向，等明确进展后更换化疗的靶化序贯模式。结果显示，联合模式的无进展生存期（PFS）要优于序贯模式（7.7 vs 5.7个月）；甚至在总生存期（OS）上，联合组都明显延长（20 vs 14.7个月），死亡风险下降48%。

甚至有很多患者会在靶向治疗有效期间间断打化疗。来打压“不安分”的异种细胞。对此没有研究依托，仅供个人参考。

3.奥希替尼基础上加上抗血管药物如贝伐珠单抗、安罗替尼、阿帕替尼（出血患者慎用）

抗血管药物可以调节肿瘤病灶内紊乱的血管，使药物更好地进入到深部肿瘤内，以此来增效。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上由国内学者开展的小型临床研究显示，奥希替尼耐药后，加上阿帕替尼，相比直接更换化疗，PFS更长，达2倍多（10.5 vs 4.5个月）。

当然在有耐药趋势期间，有经济实力的患者可以开始进行二轮的基因检测了。

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出现明确耐药，该如何处理？

上述的操作会为患者延缓一定的无复发时间，但很难长期维持，因此最终都会步入到耐药阶段，即CT明确提示病灶明显增大或出现新发病灶。在这一阶段，我们有哪些处理方法呢？

首先请迅速进行基因检测（血检较快，组织检测更准确）。提醒一点的是，基因检测结果出来需要1-2周的时间，在这段时间，不要闲着，临床上医生多数会建议打化疗，如果不排斥化疗、体质尚可的患者，确实应该积极化疗。当然靶向治疗的患者群里有一部分患者是非常排斥化疗的，对于这类患者，这一阶段可采用靶向+的模式处理，比如上述几种模式。一句话，不要等待。

1.主病灶仍有效，只是出现寡转移，可以继续靶向+对新转移病灶放疗

什么叫“寡转移”，寡转移是指较少数目，1-2个新的转移，比如转移到脑、转移到骨、转移到肾上腺；但是还要有一个很重要的前提是，主病灶依然有效，比如肺部病灶没有增大，稳定甚至还在缩小，只是出现了新发部位的转移。在此类情况下，可以采用局部治疗新发病灶的思维，在继续靶向治疗的前提下，对寡转移灶进行局部放疗。这是在指南种有所共识的。

2.基因检测显示患者出现C797S继发突变

在对奥希替尼耐药的患者进行的基因检测中，C797S继发突变是常见的耐药突变，占比15%-20%。分顺势突变和反式突变，多以顺势突变为主。对于T790M/C797S反式突变的患者，可以采用奥希替尼+吉非替尼即三代+一代的处理方案。但对于T790M/C797S顺势突变的主要耐药人群，需要采用西妥昔单抗+布加替尼。下图是一位顺势导致耐药患者的处理案例。

患者62岁女性，接受化疗——一代EGFR靶向治疗——奥希替尼治疗——奥希替尼耐药——发现T790M/C797S顺势突变——采用布加替尼（90mg/日）+西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者呼吸困难明显改善，病灶缩小。

当然除了C797S，还有其他类似的三代靶向药物不敏感的继发突变基因，如C797G、L792H、L718Q等，也可以按照敏感谱采用1-3代联用方式解决。

3.基因检测发现MET扩增

MET扩增是EGFR靶向耐药的常见原因，占比在10%-15%，也是奥希替尼耐药患者常规检测的靶点之一。如果检测出MET扩增，可以通过奥希替尼+MET抑制剂的方法处理（可以采用克唑替尼，也可以找寻卡博替尼XL184的仿制药物；国内即将上市赛沃替尼，届时可以优选赛沃替尼）。

下面患者在奥希替尼耐药后检测出MET扩增，使用了奥希替尼+克唑替尼，再次出现耐药后使用了卡博替尼+奥希替尼。

4.基因检测出其他的旁路基因激活

在奥希替尼耐药的患者中，也有可能检测出其他基因的旁路激活，如HER2、BRAF、ALK，比例较少，但目前均有实际案例出现过。一旦检测出，即可采用EGFR靶向药+旁路基因抑制剂的联合方案治疗。

5.耐药也有可能是因为发生小细胞转化

在我们长期用药驱使下，肺癌也有可能发生病理转化，如从肺腺癌或肺鳞癌转化为小细胞肺癌，或部分转化。如何发现呢？有三种方式可以终点参考：①肿瘤标志物中神经元特异性烯醇化酶（NSE）指标异常增高；②基因检测中发现RB1和TP53的突变；③其他病灶对治疗有效，唯一处病灶（可以是新发病灶）出现异常增大，生物学行为与其他病灶细胞不同。这三种情况下需高度怀疑小细胞肺癌转化的情况。当然最终确证仍需病理活检。一旦确定确实存在转化，治疗方法就是要联用小细胞肺癌的化疗方案EP/IP。

6. 如果没有找到任何继发耐药的突变基因，化疗是首选治疗方案，免疫单用不是好选择

尽管目前我们靶向免疫发展的如火如荼，但是对于奥希替尼耐药的，在没有找到继发耐药基因的情况下，坦白、认真地讲，化疗是首选的也是目前为止最有效的治疗方案。腺癌的患者为培美曲塞+卡铂±贝伐珠单抗，鳞癌患者可以采用吉西他滨/紫杉醇+铂类。当然，化疗联合PD-1单抗也可以，有效率可达50%。

有人问，用PD-1/PD-L1单抗免疫治疗可以吗？在没有强硬理由支持下，如PD-L1高表达、肿瘤突变负荷（TMB）很高，非常不建议单用免疫治疗，无效且超进展的概率会有。

7. PD-1/PD-L1免疫+抗血管安罗替尼/阿帕替尼

既然单纯免疫治疗有风险，可以采用免疫联合方案。免疫+抗血管这种组合在众多癌种中都有效，甚至在肺癌一线也在小样本初期结果中创造过佳绩。因此也被人用作挑战奥希替尼耐药问题。成功案例不少，也有临床研究数据。但是也曾见过使用该方案无效仍快速进展的患者，并不万能。

2020年6月，中国学者发表了一篇关于PD-1单抗联合抗血管药物治疗晚期非小细胞肺癌的真实世界的临床研究结果。整体有效率为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。其中纳入的EGFR突变阳性的患者16例。这16例患者的靶向耐药后使用PD-1单抗联合抗血管的有效率为18.8%。

8. 切换其他治疗，后期仍可再换回使用奥希替尼

在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。有研究发现，化疗能使患者对靶向药再次治疗敏感。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者，既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（15例可评估疗效）的客观缓解率（ORR）为33%，DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。

9. 双抗药物JNJ-6372+三代EFGR-TKI药物Lazertinib

这个方案写到后面，不是因为有效率不高，只是JNJ6372目前国内没有上市，但有临床试验可以参加，患者可以积极寻找参加。这是一种很新颖的思路，JNJ-6372是EGFR和MET的双抗药物，Lazertinib大家不熟，简单理解为奥希替尼的兄弟即可。因此，这个药物组合，基本上是集结了MET通路抑制剂+西妥昔单抗型药物+奥希替尼，三股靶向力量一起。结果还真的蛮不错。

2020年ESMO大会上报道的CHRYSALIS研究中，采用JNJ6372联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药的患者。在45例患者中，总有效率可以达到36%，DCR达到60%。在达到疾病缓解的16例患者中，有14例患者仍在临床治疗中。

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未来可能的希望

1.EGFR突变，起始就用一代+三代

这是2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发布的一种新思维试验，主要基于“三代耐药后继发突变C797S等对一代是敏感的，而一代耐药后T790M突变对三代是敏感的”。换句话说，肿瘤细胞在我们药物间做跳转，一代、三代互为替补。那如果一开始就直接使用一代+三代，堵死它跳转的后路，是不是会延长有效时间呢？

有学者沿着这个思路设计了一个临床试验，但在ASCO大会报道时数据还不完全成熟。从影像学评估的缓解情况来看，88.9%的病灶缩小达到客观缓解；所有病例（100%）均达到疾病控制，其中部分缓解24例，疾病稳定3例。PFS和总生存期（OS）数据报道时还不成熟。中位随访时间15.3月，33%病例达到PFS终点，估测中位PFS为22.5个月。

同时检测循环肿瘤DNA（ctDNA）发现，联合治疗2周时，88%（15例）患者血清中EGFR+已检测不到，且几乎清除幅度达100%。后续随访至第8周，也一直未检出EGFR+。这表明，EGFR-TKIs联合治疗下几乎全部发生持久、彻底的血浆EGFR清除。

因此我们期待这一研究后续成熟的数据报道，也许会开创一种新型治疗思维！

2. HER3单抗U3-1402

EFGR别名又叫HER1，HER3是HER1-4家族中的一员，近两年也逐渐被发现有成药价值。U3-1402是一种靶向HER3的抗体偶联药物（ADC）。在一项57名EGFR突变肺癌患者研究中，之前均接受过EGFR-TKI治疗，86%接受过奥希替尼治疗，90%接受过含铂化疗，40%接受过免疫治疗，中位治疗线数为4，脑转移27例（27%）。所有患者接受U3-1402 5.6mg/kg、每三周一次的治疗。总有效率25%，DCR 70%，中位缓解持续时间6.9个月。在EGFR T790M突变、EGFR C797S突变、MET基因扩增、HER2突变、BRAF融合和PIK3CA突变患者中均观察到肿瘤部分缓解。因此该药非常有望成为解决奥希替尼的新药。

3. 两款有希望的四代EGFR靶向药

在过去的2020年全球知名会议报道的药物中，有三种堪称4代EGFR-TKI的药物表现出高强潜力，值得期待，不过尚在早期实验中，成药尚需时日。

（1）BLU-945是一种专门针对奥希替尼耐药原因中T790M/C797S共发突变及其他T90M耐药突变的第四代EGFR-TKI药物。研究结果显示，从利用奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者的EGFR del/T790M/C797S突变肿瘤细胞株制备异体移植的小鼠模型中，采用BLU-945 100mg/kg、每天两次口服治疗，肿瘤出现明显的缩小。

（2）CH7233163：2020年美国癌症研究协会（AACR）上报道了一款针对于C797S共发突变的四代靶向药物，近期公布了其分子式。正如前文所讲，EGFR C797S继发突变是奥希替尼的主要耐药机制，占比约为21%。CH7233163属于ATP竞争的非共价抑制剂，结合于EGFR的αC-helix-in构象。体外肿瘤细胞株和小鼠实验均显示，CH7233163对EGFR 719S、Del19、L858R、Del 19/T790M、L858R/T790M、Del 19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S突变均又显著抑瘤效应。

期待新药新思维不断加速。

参考资料：

[1]Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Mar 20;36(9):841-849. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7576.

[2]EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Combined With Concurrent or Sequential Chemotherapy for Patients With Advanced Lung Cancer and Gradual Progression After First-Line EGFR-TKI Therapy: A Randomized Controlled Study. Clin Lung Cancer. 2020 Jul 6:S1525-7304(20)30187-X. doi: 10.1016/j.cllc.2020.06.005.

本文首发：交界瘤

本文作者：八两