【综述】静默性生长激素腺瘤
《Pituitary.》2018年4月刊载[21(2):194-202.]美国俄勒冈Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke,的Langlois F ,Woltjer R ,Cetas JS,Fleseriu M撰写的综述《静默性生长激素垂体腺瘤的进展Silent somatotroph pituitary adenomas: an update.》。（doi: 10.1007/s11102-017-0858-y）
静默性生长激素腺瘤(SGHA)是一种少见的无功能性垂体神经内分泌肿瘤类型。肿瘤对生长激素(在某些病例中为Pit-1)免疫阳性，但临床上无肢端肥大症，且总是在术后得到诊断。主要是年轻女性发病，往往因头痛或月经稀发（oligoamenorrhea）接受检查而被发现。正确的诊断需要综合临床、病理和生化资料。除了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平正常，三分之一的静止性生长激素腺瘤(SGHA)往往是通过检查显示生长激素（GH水平升高，一些最终进展为肢端肥大症。近三分之二的肿瘤会是混合的生长激素-泌乳素肿瘤，而稀疏颗粒型的单激素性（sparsely-granulated monohormonal）生长激素（GH）肿瘤似乎是更具难治性(aggressive)的亚型。相比其他无功能性肿瘤，静默性生长激素腺瘤较易复发和更需要放疗，因此需要密切随访。
起源腺垂体细胞的垂体肿瘤会引起各种临床症状;对绚烂多样(florid)的高分泌综合征保持静默性,且临床上有潜在的广泛影响；惰性到垂体癌（indolent to carcinomas.）。无功能性垂体腺瘤(NFPAs)是临床实践中经常遇到的问题，约占垂体腺瘤的三分之一。由于它们不会引起高分泌综合征，常表现为引起占位效应的大腺瘤。今天，随着技术的进步和高质量的影像普及性的增加，更多无症状的垂体肿瘤得以识别。这些就是所谓的偶发瘤，现在会在超过五分之一的脑部影像研究中被检测到，(主要是磁共振成像)。越来越普遍的发现无功能性垂体腺瘤导致后续出现越来越多的患者需要接受手术。自然地接下来因此临床医生对病人解释病理报告成为个性化随访的核心。
有人建议对术语垂体腺瘤进行更新为垂体神经内分泌瘤，可以更好的描述肿瘤特征，帮助预测结果。此外，世界卫生组织(WHO)2017年分类综合了以下概念在胚胎学上采用基于细胞谱系的分类。
来源于垂体特异性转录因子-1 (Pit-1)谱系的生长激素细胞是一种常见的途径，同时也会来源于促甲状腺素细胞和泌乳素细胞。复杂的机制导致向生长激素细胞分化，最后合成、分泌、执行生长激素(GH)。生长激素腺瘤占垂体腺瘤的10%，约75%会引起明显GH分泌过多的临床综合征。少数生长激素腺瘤表现为无肢端肥大症临床症状和体征的“无功能性肿瘤”。
本综述中，作者详述描述具有生长激素免疫反应阳性的静默性腺瘤的临床意义。
定义
静默性生长激素腺瘤(Silent GH adenomas，SGHA)被定义为 没有临床和生化的肢端肥大症表现为生长激素（GH）免疫染色阳性的垂体腺瘤/神经内分泌肿瘤。
流行病学及临床特征
静默性生长激素腺瘤是一种罕见的类型，包括约占2-4%的手术后的垂体腺瘤(图1).它们具有独特的流行病学特征；女性明显占优势，八成静默性生长激素腺瘤（SGHA）患者为女性，年轻成年人，主要受影响的年龄范围是20-40岁(见表1;SGHA的临床特点）。
图1基于免疫化学和转录因子的静止性垂体肿瘤比例
正如所预料的，一个常见的主诉是月经稀发/溢乳。会有一致性的高泌乳素血症，据报道，更多可能是由于垂体柄效应，泌乳素通常有轻度升高(< 100 ng/mL)，因为肿瘤体积通常很大，因此与泌乳素升高(PRL)的程度不一致。
在多达90%的SGHA中，头痛也是经常描述会出现的主诉。有趣的是,因头痛行影像学检查从而发现垂体腺瘤，与之对应的是会有微妙的潜在间歇性的生长激素分泌过量，因此相对其他无功能性垂体肿瘤，可在SGHA体积较小时早期检测作出诊断时。
实验室评价
根据WHO 2017年的分类，垂体神经内分泌肿瘤的病理主要以免疫化学为基础，综合超微结构特征和转录因子分析，以能充分地分型。细胞角蛋白CAM5.2的低分子量（Low molecular weight）的角蛋白成像（keratin imaged）有助于对生长激素腺瘤进行分类，且容易获得，而电子显微镜是建立准确的亚型的金标准，但未被广泛应用。
SGHA中的GH免疫染色是可变的(弱-强)，但通常比引起肢端肥大症的腺瘤弱。对于极低阳性的阳性免疫染色病例存在一个不确定的领域介于主观的解释和定义本身之间；临界值可以是> 1或> 5%，在某些情况下染色可能只表现为焦点的，分散的或罕见。几乎没有GH和/或PRL阳性的免疫染色和正常的包埋的腺垂体细胞染色，有可能难以区分。在这些情况下，转录因子的测定是诊断的关键。在免疫染色弱或无的情况下，GH阳性肿瘤表达Pit-1及其核表达有助于肿瘤的分类。如果Pit-1是阳性，即使GH染色弱，可以认为肿瘤是生长激素腺瘤。
生长激素阳性肿瘤存在广泛范围的，每一个都有临床特点及行为(表2)。病理学家的报告应该是详尽的，并为临床医生提供足够的和准确的信息以利于恰当分类。
单纯GH阳性的腺瘤以细胞角蛋白(CAM 5.2)模式和/或电子显微镜为基础被分类为致密颗粒型、稀疏颗粒型和中间颗粒型(densely,sparsely or intermediate granulation)。值得注意的是，单激素的SGHA更为常见的是稀疏颗粒型。超过50%的SGHA病例由GH-PRL混合性腺瘤构成，较生长激素腺瘤引起肢端肥大症的比例高两倍(proportion twofold higher than somatotroph adenomas causing acromegaly)；(图2)这些生长激素和泌乳素的混合性肿瘤可以进展成为泌乳素生长激素（mammosomatotroph）腺瘤的亚型，必须区别于嗜酸干细胞（acidophil stem cell）肿瘤或其他多激素（plurihormonal tumor）(以前的静默性亚型3 silent subtype 3)肿瘤。
图2.静默性生长激素（GH）免疫阳性肿瘤的组织学特征。图像来自一名18岁女性复发的(混合性生长激素-泌乳素细胞肿瘤)垂体大腺瘤。a.腺瘤显示正常垂体结构被盖细胞消失（sheets of cells with effacement）；(比例尺100μm) b. GH免疫染色;90%的细胞至少存在适度的GH表达(比例尺33μm)。c.PRL免疫染色显示在少数肿瘤细胞中有适度表达；（比例尺33μm)。d.低分子量细胞角蛋白(CAM5.2)免疫染色显示肿瘤细胞胞浆内纤维体丰富；(比例尺33μm)。
通常，另一种激素极少细胞呈阳性，不足以被标记为多激素腺瘤(plurihormonal)。此外，可在多达50%的(大部分为分泌性的）生长激素肿瘤中发现有泌乳素（PRL）、促甲状腺激素(TSH)和α-亚基(ASU)的共同表达（co-expression），但无明显的临床意义。因此，作者可以假设Pit-1衍生性肿瘤（Pit-1 derived tumors）(GH-PRL, GH -黄体生成素/卵泡刺激素(LH/FSH)，或ASU和GH-TSH腺瘤）与多激素生长激素（GH）加促肾上腺皮质激素(ACTH)免疫阳性肿瘤不同(表2)。生长激素阳性肿瘤中ASU阳性或TSH染色的临床意义尚不清楚，但在现有文献中，ASU和TSH阳性似乎没有会增加肿瘤的难治性/复发率。
表2 GH 免疫阳性的肿瘤的类型和特点
因此，报道中以前的静默性亚型3肿瘤(GH阳性，ACTH阴性)的病例的临床特点也包括在作者的简要总结述中(表1)。
表1.静止性生长激素腺瘤的报道案例总结
生化评价
确定静默性腺瘤离不开完整的激素评价。基线胰岛素样生长因子1 (IGF-1)现在被推荐用于所有垂体腺瘤的评估。年龄和性别调整的IGF-1水平显示在正常范围内或低于正常范围意味着排除肢端肥大症。在解释GH和IGF-1水平时，临床医生必须整合许多其他变量;如体重指数(BMI)、肝肾功能、糖尿病、雌激素或睾酮替代和路径（replacement and route）。此外，IGF-1在不同的检测中也有很大的差异。值得注意的是，在一些患者中，使用正常的上限值可能会让一些亚临床高分泌被忽略，但是使用年龄中位数作为参考，则可能改变结果的解释。明确确定SGHA有时仍然困难，对检测数据也应该与临床状态密切相关继续解释。
对某些选择的病人，可以通过随机或葡萄糖抑制GH水平来评估GH状态，会有帮助的。在已报道的SGHA病例中，大约三分之一出现基线生长激素水平显示升高，但差异性（heterogeneity）较大 在患者出现IGF-1达到临界值的高点（borderline high IGF-1），重复随机测量生长激素（GH）可能有助于鉴别轻度生长激素过量。Faje和Barkan指出,在SGHA患者中，脉冲GH水平峰值相比显示基础生长激素水平（basal GH levels）(生长激素的脉冲间最低点[GH interpulse nadir])与IGF-1水平存在显著相关性，GH动力学(如葡萄糖超载未受抑制，以及促甲状腺素释放激素TRH或促性腺激素释放激素的过度刺激（hyper-stimulation）；促性腺激素释放激素GnRH)也显示不正常，但数据稀缺。报告显示早期肢端肥大症出现的生长激素过量，会维持高血糖症抑制正常的生长激素的作用（GH excess in incipient acromegaly maintains normal GH suppression by hyperglycemia），高达30%的伴有轻度GH过量的初次接受手术(naive to surgery)的肢端肥大症患者检测得到的口服葡萄糖耐量试验的最低点值< 0.4 ng/mL。因此，整合后的GH值(无数个随机值和/或被高血糖抑制的值)和IGF-1值，是准确诊断的主要依靠。
为什么有些肿瘤是“静默性的”
造成肿瘤静默性的原因尚未可知，提出过许多假说，包括结合病理生理学机制的。
可能在Pit-1信号通路后出现异常后，由于在SGHA中发现的Pit-1 mRNA，与它们的分泌对应物相比，表达无差异，且与GHRH受体表达无差异。在另一项研究中，和GH分泌肿瘤相对比，在SGHA中Pit1和GH表达标记较低，提示SGHA是分化程度较低的肿瘤。合成缺陷或GH的转译后处理可能导致循环水平下降，因为一些SGHA确实在体外分泌GH，但与分泌性生长激素腺瘤相比，其水平明显较低；以及他们的GH分泌可以受GHRH刺激。这些稀疏粒型SGHA的细胞培养物属于肢端肥大症谱系的末端，分泌能力非常低。可能存在中断生长激素的调节，就像TRH和GnRH一样，会诱导GH释放(矛盾反应)。雌激素和/或PRL旁分泌效应的表达和分泌也可能影响生长激素的作用，特别是在混合性，分泌PRL的肿瘤。
因此，抑制这些肿瘤中生长激素的释放是不太可能的，因为在SGHA肿瘤中缺乏细胞质溶酶体积聚（cytoplasmic lysosome accumulation），因此是GH的一种免疫反应形式，没有生物活性也是一种可能。
患者无临床症状的SGHA伴有生长激素或IGF-1升高会带来挑战。生长激素可能发生异常作用，并且GH和IGF-1的临床作用个体间差异较大。雌激素诱导的生长激素抵抗可以解释为何静默性生长激素垂体瘤多见于女性。已有报道存在差异的结果，肢端肥大症患者IGF-1水平正常，而GH升高，这也许可以用GH受体3的载体亚型（isoform）改变生长激素敏感性来解释，尽管这是存有争议的。其他可能表现肢端肥大症的早期阶段的是轻度或间歇性生长激素分泌过多，可能不会在临床能评估到的。许多年后先前的静止性肿瘤也可能改变表型，获得功能性。
结果
静默性生长激素腺瘤（SGHA）的诊断不可避免地是在术后作出的，因此，这种疾病可能缺乏完整的自然史，无手术干预的情形下，肿瘤只能在临床上随访。从手术方面来看，SGHA似乎有很高的复发率；大约30%在5-7年内复发，类似于静默性促肾上腺皮质激素腺瘤；与其他无功能垂体腺瘤相比，有更多的患者（包括静默性促肾上腺皮质激素腺瘤）需要辅助放射治疗。少数SGHA属难治性（aggressive）肿瘤，主要表现为年轻患者的巨大肿瘤，2例报道与芳基烃受体相互作用蛋白(aryl hydrocarbon receptor interacting protein，AIP)突变相关。一些已报道的生长激素垂体癌病例，最初属于SGHA ,在8-10年后发转移。4例患者中有3例患者对替莫唑胺有临床反应；两例稳定/最小程度的增大；1例完全退缩(为一例MGMT-o6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶低甲基化的患者)。有趣的是，，Langlois等提出，与多激素GH与PRL和/或TSH染色的相比单激素肿瘤单纯表达GH更具难治性（aggressive）。此外，单纯生长激素腺瘤包涵有稀疏颗粒型为肿瘤亚型，直径最大，侵袭性（invasiveness）最强，复发率最高。类似肢端肥大症，相比致密颗粒型的，稀疏颗粒型的SGHA肿瘤也可能更具难治性(aggressssive)。
生长抑素受体（Somatostatin receptor）的状态尚未得到证实，无法指导对生长抑素受体配体的反应及其应用与SGHA治疗纯属轶事。静止性与分泌性肿瘤相比，生长抑素受体(SSTR)2A型的表达较低，与5型相似。泌乳素阳性,(但没有较高的PRL水平)，不能预测多巴胺受体激动剂对分泌性肿瘤的有效性，及其在混合型静默性GH-PRL腺瘤肿瘤中的应用也未得到显示。
也观察到SGHA的表型发生了变化，并逐渐进展为临床肢端肥大症。按作者的临床经验，长期随访中，12%的SGHA患者进展出现IGF-1水平升高，值得注意的是，只有女性患者会这样。
SGHA患者应定期进行生化检查，评估GH轴和定期影像检查来揭开新生分泌性肿瘤和/或结构进展或复发的真相。
结论和建议
对垂体腺瘤患者的初步仔细评估应考虑到肢端肥大症的任何些微的体征和症状，尤其是有头痛症状的年轻女性患者。术前生化检查应包括IGF-1检测和如果临床怀疑有生长激素过量，进行生长激素检测。
在这种情况下，有肢端肥大症或头痛的临床表现以及临界值高点（borderline high）的IGF-1，可能有必要进行一种GH口服葡萄糖抑制试验。临床医生应该意识到推测的(无手术干预的)泌乳素瘤可能是混合的GH-PRL肿瘤。
病理表现为GH染色阳性，伴IGF-1和GH基线正常的患者有2项个性化随访的要点；密切监测肿瘤复发以及临床肢端肥大症的潜在表型改变。
。