免疫治疗 对阵 贝伐珠单抗，联合治疗选谁？
免疫治疗已经成为晚期非小细胞肺癌的重要疗法，但是有相当一部分患者可能因为自身的免疫性疾病或者经济负担重而无法接受免疫治疗。对于无法接受一线免疫治疗的EGFR/ALK阴性非鳞非小细胞肺癌患者，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗获益较单纯化疗更大，总生存获益也不明显劣于某些免疫治疗方案，而在PD-L1阴性患者中，治疗方案中添加贝伐珠单抗获益更大。
不能忽视的贝伐珠单抗+化疗
贝伐珠单抗联合含铂双药化疗是被各大指南纳入的非鳞非小细胞肺癌一线治疗推荐方案。但在免疫治疗III期研究中贝伐珠单抗+化疗却很少作为对照组，只有阿替利珠单抗的IMpower 150研究有将贝伐珠单抗+化疗作为对照组，在这个研究中贝伐珠单抗+化疗显示出不错的疗效，总生存期获益并没有明显劣于阿替利珠单抗（T药）+化疗，只是明显劣于阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗这个豪华方案。那贝伐珠单抗+化疗与K药（帕博利珠单抗）相比又如何呢？由于缺乏直接比较的头对头研究，我们只能通过网络荟萃分析进行间接比较。网络荟萃分析是一种统计学方法，可在不同研究之间进行间接比较，其分析结果属于高等级的证据。
图一 IMpoewer150研究总生存期曲线，ABCP为阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗；BCP贝伐珠单抗+化疗；ACP为阿替利珠单抗+化疗
一线治疗方案大PK
山东省肿瘤医院于金明院士和孟雪教授在《肿瘤免疫学》（OncoImmunology）发布的一项系统评价和网络荟萃分析，根据PD-L1表达水平比较了基于T药的免疫治疗方案、基于K药免疫治疗方案、贝伐珠单抗+化疗以及含铂双药化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效。
PD-L1≥50%的非鳞非小细胞肺癌
在PD-L1高表达患者中，就无进展生存期（PFS）而言，T药 +贝伐珠单抗+化疗优于其他方案，但与K药+化疗相比差异未到达统计学差异。K药+化疗也较其他方案，包括K药单药有优势。贝伐珠单抗+化疗仅优于化疗，但与K药单药相近。
而总生存期（OS）方面，K药+化疗显著优于贝伐珠单抗+化疗以及化疗，与其他免疫治疗方案相比也有优势，但未达统计学差异。贝伐珠单抗+化疗仅明显劣于K药+化疗，与其他免疫治疗方案相比，虽然有劣势，但未达统计学差异。
总的来说，对于PD-L1高表达患者，优先考虑的还是免疫治疗，但如果无法接受免疫治疗，那么贝伐珠单抗+化疗是可以考虑的方案，疗效至少不会比单药K药差许多。
图二 PD-L1高表达患者不同一线治疗方案比较，上半部分为PFS的HR，下半部分为OS的HR，粗体为达到统计学差异
PD-L1 表达1-49%的非鳞非小细胞肺癌
在PD-L1中等表达的患者中，K药单药缺乏PFS数据，无法比较。T药+贝伐珠单抗+化疗的PFS获益优于其他治疗方案，但与其他免疫+化疗的方案相比差异未达统计学差异。贝伐珠单抗+化疗仅明显劣于T药+贝伐珠单抗+化疗，与其他免疫+化疗的方案相比，劣势未达统计学差异，与化疗相比有一定优势。
在OS方面，仅K药+化疗显著优于化疗，其他方案之间均无统计学差异。
总的来说，对于PD-L1中等表达的患者，优先考虑K药+化疗，其他的免疫治疗方案也可以考虑，如果无法接受免疫治疗，那么贝伐珠单抗+化疗也有不错的疗效，至少与单药K药相比无明显差异。
图三 PD-L1中等表达患者不同一线治疗方案比较，上半部分为PFS的HR，下半部分为OS的HR，粗体为达到统计学差异
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PD-L1<1%的非鳞非小细胞肺癌
在PD-L1阴性患者中，不适合单药免疫治疗，就PFS而言，T药+贝伐珠单抗+化疗显著优于其他治疗方案。贝伐珠单抗+化疗显著优于化疗，与其他免疫+化疗方案相比也有优势，但未达统计学差异。
OS方面，仅K药+化疗显著优于化疗，其他方案之间无统计学差异。
总的来说，对于PD-L1阴性患者，可优先考虑T药+贝伐珠单抗+化疗，K药+化疗疗效也不错。如果无法接受免疫治疗，贝伐珠单抗+化疗也可以考虑，其疗效没有明显劣于免疫+化疗。
图四 PD-L1阴性患者不同一线治疗方案比较，上半部分为PFS的HR，下半部分为OS的HR，粗体为达到统计学差异
不良反应比较
治疗方案不仅要考虑疗效，不良反应也很重要，各个一线治疗方案中，单药K药不论所有级别不良反应，还是3-5级不良反应发生率都显著低于其他治疗方案，耐受性好。T药+贝伐珠单抗+化疗的3-5级不良反应率高于其他治疗方案。
总的来说，以K药为基础的治疗方案3-5级不良反应发生率较低，而以T药为基础的联合治疗方案3-5级不良反应发生率较高。贝伐珠单抗+化疗的3-5级不良反应发生率显著高于化疗和以K药为基础的治疗方案，但与以T药为基础的联合治疗方案无统计学差异。
图五 不同一线治疗方案不良反应风险的比较，上半部为所有级别不良反应，下半部为3-5级不良反应，粗体代表达到统计学差异
贝伐珠单抗对PD-L1阴性患者意义大
贝伐珠单抗不仅有抗血管生成作用，还对肿瘤免疫微环境有调节作用，可以促进免疫细胞进入肿瘤。通过于金明院士的网络荟萃分析，我们可以看到随着PD-L1表达的降低贝伐珠单抗+化疗相对于单药K药或免疫+化疗的疗效劣势越来越小，在PD-L1阴性患者中贝伐珠单抗+化疗的疗效与免疫+化疗已经差异不大了。这提示我们对于那些因为各种原因无法接受免疫治疗的患者，尤其是PD-L1阴性的患者，贝伐珠单抗+化疗是疗效还不错的替代方案，这个方案医保也可以报销，经济压力较小。
此外随着PD-L1表达降低，贝伐珠单抗与免疫治疗的协同作用越明显，因此PD-L1阴性患者如果有条件，T药+贝伐珠单抗+化疗也是不错的治疗方案。
最后，治疗方案的选择牵涉很多因素，PD-L1表达仅是一个因素，临床上还需综合考虑。
参考资料：
1.Mark A. Socinski et al. Abstract CT216: IMpower150 final analysis: Efficacy of atezolizumab (atezo) + bevacizumab (bev) and chemotherapy in first-line (1L) metastatic nonsquamous (nsq) non-small cell lung cancer (NSCLC) across key subgroups.
https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/16_Supplement/CT216#T1
2.Jie Liu et al. Identifying optimal first-line interventions for advanced non-small cell lung carcinoma according to PD-L1 expression: a systematic review and network meta-analysis.
https://doi.org/10.1080/2162402X.2020.1746112
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