【专家访谈】郝春芳教授：小分子，大作用，TKI药物为HER2阳性乳腺癌治疗扬帆起航
在20%~30%的HER2阳性乳腺癌患者中，有效的抗HER2治疗是患者改善预后的重要手段。目前除了大分子单克隆单抗以外，TKI和ADC药物为HER2阳性乳腺癌带来了更多的治疗选择。其中，以吡咯替尼、奈拉替尼为代表的多种TKI药物作为小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的作用机制，目前在多个临床研究中展现出良好的疗效。本期【肿瘤资讯】特别邀请到天津市肿瘤医院的郝春芳教授为我们详细解读HER2阳性乳腺癌中TKI药物的治疗进展。
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科医学博士、副主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员
TKI药物是HER2阳性乳腺癌的重要选择，目前中国有2种药物可及
郝春芳教授：TKI药物的使用目前是临床非常热门的话题，在HER2阳性乳腺癌的治疗中占有重要地位。随着近年来的快速发展，先后在国内外获批上市的TKI的药物包含拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼以及图卡替尼。拉帕替尼逐渐退出中国市场；而图卡替尼在2020年FDA批准的二线及以上抗HER2治疗失败的乳腺癌患者，但该药还未进入中国市场，故目前国内可及的TKI药物仅有奈拉替尼和吡咯替尼。这两个药物的作用机制及疗效非常相似，因此皆可用于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗。目前2个TKI药物的区别在于国内获批的适应症不同，奈拉替尼主要用于具有高危复发风险的HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗，而吡咯替尼获批的适应症是HER2阳性晚期乳腺癌的一线，二线治疗适应症，同时我们也期待图卡替尼早日在国内的获批，为患者带来更多治疗选择。
TKI具有三大优势：用药便捷、多药联合、脑转移人群
郝春芳教授：与抗HER2单克隆抗体类药物相比，TKI的药物优势显著。第一大优势是药物使用更为便捷，TKI药物为口服剂型，患者服药方便、易于门诊管理且无需患者住院治疗或长期往返于医院输液中心；TKI药物的第二大明确优势是该药为小分子药物，能够透过血脑屏障，对HER2阳性乳腺癌脑转移患者表现出优异的疗效；TKI药物的第三大优势，该药除了本身是抗HER2的靶向药物之外，还能成为一个优秀的配伍用药。根据目前国际上正在开展的TKI药物相关研究来看，例如以图卡替尼为代表的HER2CLIMB研究，结果显示：在二线抗HER2治疗失败后的患者中，图卡替尼 曲妥珠单抗 卡培他滨相较于安慰剂 曲妥珠单抗 卡培他滨表现出更好的PFS获益优势，而脑转移患者则具有显著的OS获益。此外，以吡咯替尼为代表的TKI联合曲妥珠单抗及化疗用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗的研究也正在开展中。综上所述，TKI药物可从多个方面延缓HER2阳性乳腺癌患者耐药的发生，同时对脑转移患者也有突出疗效，是临床治疗的重要选择。
多种新药、新组合用药方案及精准基因检测，为难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者探索出新希望
郝春芳教授：经过曲妥珠单抗和TKI药物治疗失败之后的HER2阳性晚期乳腺癌患者已步入临床难治性乳腺癌的行列。既往治疗此类患者的可选方案极为有限，患者生存率较差。目前临床治疗考虑主要在两个方面：新药的应用以及使用精准基因检测指导针对性用药。
新药方面：从2019年末到2020年FDA先后批准了一系列新药，用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的解救治疗。其中，DS-8201可用于二线以上抗HER2治疗失败后的HER2阳性乳腺癌患者；对曲妥珠单抗FC段优化之后的新药马吉妥昔单抗联合化疗也可用于二线治疗失败之后的HER2阳性乳腺癌患者，其相较于曲妥珠单抗联合化疗同样显示出PFS优势，而马吉妥昔单抗也将不久后在中国获批上市；还有TKI药物图卡替尼联合曲妥珠单抗及化疗的新组合方式用于难治性HER2阳性乳腺癌患者也是一个新的治疗选择。除此之外，在2020年国内还增加了两种抗HER2治疗药物：伊尼妥单抗和生物类似药汉曲优，上述药物相较于化疗均可显著提升晚期乳腺癌患者的PFS。因此，目前临床实践中在药物可及的情况下，晚期难治性乳腺癌患者可以尝试应用最新获批的药物以延长生存期。在新药不可及的情况下，临床也可尝试“老药新用”通过现有药物组合新疗法尽力延长患者的生存期。
精准基因检测指导针对性用药：对多种抗HER2治疗失败后的患者，临床还可以通过精准基因检测的方式了解患者有无耐药基因或靶向基因突变。若患者检测出伴有PIK3CA通路基因突变，那么临床可采取保留曲妥珠单抗再联合mTOR抑制剂依维莫司的治疗方案，该方案在既往研究中同样显示出了临床获益，或者联合PS3K抑制剂的临床研究也在开展之中，还可选择ADC类药物。对于BRCA基因突变的HER2阳性患者，还可以尝试PARP抑制剂治疗方案，这些均可为难治性HER2阳性晚期乳腺癌患者带来生存获益。
综上所述，对经过曲妥珠单抗和TKI药物治疗失败之后的HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗，临床医生可考虑应用新药、重新“排兵布阵”、选择新的联合用药方式，或者通过精准检测探寻耐药通路以明确是否存有靶向治疗的机会，这些都是晚期乳腺癌解救治疗中临床医生可以努力的方向。
排版编辑：Anna