ESMO临床实践指南：与抗癌药物有关皮肤毒性的预防和管理
在所有癌症患者中，大约65%的患者接受了系统治疗，而最常与皮肤病学AEs相关的治疗包括细胞毒性化疗(ChTs)、免疫疗法、生物制剂、靶向治疗和内分泌制剂。皮肤病学AEs的频率将随施予的具体药剂而变化，而与肿瘤类型很少相关。18%-72%接受ChT的患者会出现皮肤毒性反应，75%-90%接受靶向治疗的患者会出现，30%接受免疫治疗的患者会出现。基于现有的观察结果和治疗措施，本指南将重点关注丘疹、手足综合征(HFS)、瘙痒、指甲改变(甲基炎、甲剥离)和脱发的预防和管理。
丘疹疱疹
丘疹脓疱疹的特点是由丘疹和脓疱组成的喷发，通常出现在面部、头皮和上胸及背部。在治疗开始后的最初几天到几周内，75%~90%(所有级别)和10%~20%(3/4级)的患者出现痤疮样皮疹。皮疹的发生和严重程度与治疗反应呈正相关。
1、预防管理
一般的预防和管理原则涉及临床和分子发现，针对皮肤炎症，感染和屏障缺陷。这些预防措施包括行为方面和皮肤护理：
a. 避免经常用热水洗脸(洗手、淋浴、泡澡)(III, B)。
b. 避免皮肤刺激物，如非处方药、溶剂或消毒剂[III, B]。
c. 每天至少使用两次不含酒精的皮肤润肤霜，最好使用含尿素(5%-10%)的润肤霜[II, B]
d. 避免过度晒太阳[III, B]
e. 防晒系数≥15的防晒霜，在户外每2小时涂抹于身体暴露部位[II, B]。
f. 在治疗开始时口服抗生素6周[II, A]，使用或不使用局部低/中强度类固醇用于面部和胸部 [II, C]。
不推荐普遍预防使用维生素K1乳膏，因为在一项随机研究中，维生素K1乳膏不能显示≥2级皮疹的减少。
2、药物治疗
对于1级和2级皮疹，推荐使用局部皮质类固醇[II, B]以及开始口服四环素抗生素至少6周[II, B]；对于3级皮疹，给予短疗程的系统性皮质类固醇(如强的松0.5~1mg/kg治疗7天，随后在6周的时间内逐渐减少剂量)，建议同时中断抗癌药物治疗，直到皮疹恢复至≤1级(II, B)。当怀疑感染时(即对革兰氏阳性菌的口服抗生素没有反应、出现疼痛的皮肤病变、胳膊、腿和躯干上的脓疱、黄色痂、分泌物)，必须进行细菌培养并根据敏感性给予抗生素至少14天[II, B]；其他治疗包括口服维生素A类药物(如阿曲汀、异维甲酸)或氨苯砜，但这并没有研究证据的支持[IV, C]。
手足综合征（HSF）和手足皮肤反应
HFS又称掌-足底红觉综合征(PPES)，是一种由传统的化疗引起的急性红斑或毒性红斑，被定义为一种以手掌或脚底发红、明显不适、肿胀和刺痛为特征的疾病。PPES与许多细胞毒性化疗有关，包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、（6%-34%)、卡培他滨(50%-60%)、阿霉素(22%-29%)、聚乙二醇化脂质体阿霉素(40%-50%)、多西他赛[6%-58%主要以关节周围红斑形式出现，并伴有背侧受累，而不是手掌病变]和阿糖胞苷(14%-33%），在5%-10%的病例中可能达到3/4级。
手足皮肤反应(HFSR)，并不同于经典的HFS，表现出不同的临床（明确定义的疼痛角化过度）和组织学模式。HFSR由多激酶血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂引起，常与索拉非尼(10%~62%)、卡博替尼(40%~60%)、舒尼替尼(10%~50%)或瑞戈非尼(47%)等药物有关，5%~20%的患者为3/4级，而仑伐替尼、帕唑帕尼和阿昔替尼的发生率较低。HFS和HFSR的发生和严重程度与治疗反应有关。
1、对HFS和HFSR的预防：
a. 避免刺激手和脚、长时间行走、没有保护搬运重物[IV, B]。
b. 避免化学应激；皮肤刺激物，溶剂或消毒剂[IV，B]。
c. 在抗癌治疗前治疗易感因素(例如明显角化过度)[IV，B]。
d. 使用含10%尿素的乳膏，一天三次 [II, B]。
e. 基于紫杉烷的治疗：使用皮肤冷却手套或袜子[II，B]。皮肤冷却(如冷手套或袜子)已被证明能显著降低输注时的PPES频率和严重程度。
f. 塞来昔布已被证明可以预防卡培他滨诱导的转移性结直肠癌患者的PPES，由于塞来昔布的潜在AES和与肿瘤反应的相互作用暂不清楚，建议对每个患者量身定做治疗方法[II, C]。
2、HFSR/HFS的治疗管理
PPES通常需要停用或减少抗癌药的剂量，但是在治疗开始时使用外用药物(用于HFS和HFSR)或冷却(用于HFS)可以不减少剂量。使用角化剂(例如含有水杨酸5%~10%或尿素10%~40%的局部乳膏或软膏)治疗角化过度[IV, C]，使用高效局部皮质类固醇(例如丙酸氯倍他索0.05%)治疗皮肤炎症[IV, C]，可用抗菌溶液(如磺胺嘧啶银盐1%，聚六亚甲基双胍0.02%-0.04%)治疗糜烂和溃疡[IV, C]
化疗引起的脱发和内分泌治疗引起的脱发
在临床试验中，CHT诱导的脱发(CIA)的发病率经常被低估，在观察性研究中的数据是不准确的。对于CIA，基于人群的荷兰癌症登记处显示，24%的实体肿瘤患者接受细胞毒性ChT，48%的ChT导致2级脱发。
虽然内分泌治疗引起的脱发(EIA)没有得到那么多的关注，但它可能比报道的更频繁地出现。它对生活质量有中度影响，多达8%的患者因EIA而停止使用芳香化酶抑制剂(AIs)。荟萃分析数据显示，所有等级的脱发发生率为4.4%(范围0%~25%)。
对CIA和EIA的预防和管理：
a. 对于1级CIA和2级CIA，头皮冷却已显示出在随后的ChT周期中预防脱发加重的好处[II, B]。8个随机临床试验中的7个结果表明，头皮冷却患者具有显著优势，50% - 65%的患者出现1级脱发。但头皮冷却的禁忌症包括血液学恶性肿瘤、冷敏感性、冷凝集素病、冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、冷创伤后营养不良和化疗后全脑放疗。
b. 可以考虑使用维生素(2.5 mg或2500ug/天)或原硅酸(硅，10 mg /天)作为初始治疗，但一般不推荐使用[IV, C]。
c. 在CIA或EIA后，米诺地尔可被认为刺激毛发生长[IV, C]。一项对41名患者进行的非控制研究显示，每日接受米诺地尔5%治疗的患者中，25%的患者有显著改善，40%的患者有中度改善。
d. 不推荐螺内酯，因为风险-效益分析不支持其常规使用[IV, D]。
e. 如果出现睫毛脱落，可考虑使用贝美前列素滴眼液(每日0.03%)，一般不推荐使用[III, C]。
药物引起的瘙痒
药物性瘙痒是一种因服用特定药物而引起或触发的瘙痒。根据国际瘙痒研究论坛(IFSI)，慢性瘙痒被定义为持续瘙痒≥6周。靶向制剂的使用与癌症患者瘙痒风险的显著增加有关，包括EGFR抑制剂，VEGFR抑制剂，雷帕霉素(mTOR)抑制剂以及BRAF、c-MET、c-MEK抑制剂等，此外，瘙痒与单克隆抗体使用也有关，如利妥昔单抗、托西莫单抗和ICIs [如伊匹木单抗、抗PD-1)/抗PD-L1]。瘙痒的表现通常与丘疹脓疱(青春痘状)皮疹或其他类型的皮肤改变有关，因此，必须强调对伴随皮疹的治疗可以减轻瘙痒症状。
药物治疗
1、局部治疗
对于皮肤干燥引起的轻度至中度瘙痒，可考虑使用含有0.5%薄荷醇的局部止痒剂或局部皮质类固醇(0.1%莫米松糠酸酯或0.1%戊酸倍他米松软膏)[V, C]。
2、抗组胺药物治疗
一般来说，抗组胺药已被用于缓解各种病因的轻至中度瘙痒症患者的症状，非镇静的第二代抗组胺药物(如氯雷他定，每天10mg)可能被推荐作为日间瘙痒全身治疗的首选。另一方面，可以考虑使用第一代抗组胺药(如苯海拉明，每天2550mg和安泰乐，每天2550mg)对夜间瘙痒患者的镇静作用[V, C]。
3、抗癫痫药物
抗癫痫药物，如普瑞巴林(25~150毫克每日)和加巴喷丁(900~3600毫克每日)，据报道可缓解一般患者的瘙痒。指南建议，在抗组胺药物和对潜在皮疹和/或干燥症治疗无效的患者中，仍有明显瘙痒的患者只能使用抗癫痫药物作为二线治疗[V, C]。
4、其他药物
a. 三环类抗抑郁药多虑平，也是一种有效的组胺拮抗剂，在外用和口服制剂中已用于缓解一般瘙痒。
b. 据报道，神经激肽1 (neurokinin-1, NK-1)受体拮抗剂阿瑞匹坦可减少厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、舒尼替尼、吉非替尼、伊马替尼和其他EGFR相关的瘙痒症。
c. 全身性皮质类固醇(每天0.5~2mg/kg)可能对特别严重的瘙痒的临时缓解有帮助。对于强烈的或广泛的瘙痒，口服皮质类固醇或免疫抑制治疗可能是必要的。
甲沟炎/ 甲周化脓性肉芽肿
EGFRi靶向治疗经常观察到甲沟炎和/或化脓性肉芽肿，无论是单克隆抗体或TKIs(西妥昔单抗，帕尼单抗，厄洛替尼，吉非替尼，拉帕替尼，凡德他尼)。MEK抑制剂 (司美替尼、考比替尼和曲美替尼)和mTOR抑制剂(依维莫司、替西罗莫司)也描述了类似的甲周病变，尽管发病率较低。甲周炎症在化疗药物中比较少见(紫杉类药物除外)。
1、甲沟炎的预防管理
应系统地推广患者预防措施教育[IV, B]，包括：温和的皮肤护理说明；经足病医生指导预防性矫正指甲弯曲(如有需要)；避免重复摩擦和创伤/过度压力；清洁时戴手套；避免咬指甲或把指甲剪得太短；使用抗菌肥皂，用清洁剂和水清洗；定期修剪指甲，确保指甲是直的，不要太短；日涂抹局部润肤剂于角质层及指甲周围组织；穿着舒适合身的鞋子和棉袜子。患者应密切监测提示化脓性肉芽肿的早期症状。
2、甲沟炎的治疗
a. 如果病变仍具有自限性，应建议保守治疗:仅使用高效局部皮质类固醇或联合局部抗生素、硝酸银化学腐蚀和用可伸缩胶带包扎[III, B]；
b. 对于1级和2级甲沟炎，局部聚维酮碘2%每日两次在一项非控制研究中显示有益[III, B]；
口服抗生素未有研究证实疗效[IV, B]，最近，有报道称8例用EGFRis治疗的患者，外用噻莫洛尔可完全清除趾甲和手指甲的甲基炎和/或趾甲周围的化脓性肉芽肿。进一步的冷冻治疗也可以考虑在化脓性肉芽肿的治疗
c. 对于难以忍受的2级或3级甲基炎/化脓性肉芽肿，建议采用手术治疗，采用指甲钢板部分撕脱(或去除指甲的纵段连同基质)，同时物理破坏过量的肉芽组织[V, B]。
紫杉烷诱导的甲剥离
甲剥离是指甲板与下甲床的分离。它通常从甲床的远端开始，向近端发展，并可能涉及整个指甲形成一个新的空间。值得注意的是，多西紫杉醇和紫杉醇是最常见的导致指甲不良反应的化疗药物，严重的甲剥离几乎只发生在紫杉烷类药物治疗患者身上。然而，轻度到中度的甲剥离也可在其他化疗药物(例如卡培他滨、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺、阿霉素或联合治疗)中观察到，较低程度甲剥离也会出现在靶向治疗(mTOR抑制剂、EGFRIs或MEKis)。
1、甲剥离的预防管理
a. 为接受紫杉烷类药物治疗的患者提供预防性指甲护理指导(局部润肤剂、甲漆、棉手套，并避免任何损伤或刺激方案)[II, B]。
b. 使用紫杉烷类药物治疗的患者应系统建议使用冷冻手套和冷冻袜子[II, A]。预防性使用冷冻手套/袜子可以显著减少指甲的变化，从51%减少到11%，脚趾甲从21%减少到0%。
2、甲剥离的治疗方法
一旦发生甲剥离，如果出现严重和/或疼痛的损伤，或伴有压迫性血肿或甲下脓肿，可能需要移除指甲板[V, A]。甲床必须清洁和培养的同时，任何感染应及时用适当的局部/口服抗生素和消炎药治疗[IV, B]。指甲应该定期修剪，直到指甲重新附着。
皮肤毒性反应在抗肿瘤治疗过程中的发生是频繁的，可能影响患者在任何时候的治疗。值得注意的是,它们的频率和严重程度可能与临床相关受益于抗癌疗法，因此，减轻这些不良反应对维持剂量强度和生活质 具有重要意义。
参考文献：
Prevention and Management of Dermatological Toxicities Related to Anticancer Agents: ESMO Clinical Practice Guidelines
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