【专家笔谈·儿童川崎病】川崎病严重冠状动脉病变的治疗和长期管理
引用本文
谭朝中, 刘芳. 川崎病严重冠状动脉病变的治疗和长期管理 [J] . 中国小儿急救医学,2020,27 (09): 661-665. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2020.09.006
作者单位：
作者：谭朝中 刘芳
单位：复旦大学附属儿科医院
通信作者：刘芳
Email：liufang@fudan.edu.cn
摘要
川崎病合并巨大冠状动脉瘤是发生冠状动脉事件主要危险因素，可引起冠状动脉狭窄、血栓栓塞导致心肌缺血甚至死亡。综合管理包括急性期积极的抗炎、抗血栓治疗，恢复期根据冠状动脉病变的形态和心肌缺血评估结果制定治疗和随访方案。期望通过积极治疗和系统管理改善冠状动脉的病变程度，降低心血管事件发生率，从而提高患儿整体预后。
川崎病(Kawasaki disease)冠状动脉病变(coronary artery lesion，CAL)目前已经成为西方发达国家及我国大部分地区后天性心脏病的主要病因。随着大剂量静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)的应用，CAL发生率大幅下降[1]。以我国上海地区为例，川崎病的CAL发生率已从1998年的19.8%降至2017年的9.1%。但中大型冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)的发生率仍高达3.4%(中型CAA 2.7%，巨大CAA 0.7%)[2]。其中，巨大CAA是引起冠状动脉狭窄、血栓栓塞的主要原因，它可导致心肌缺血、心肌梗死，甚至死亡。因此，对这部分患儿的治疗和长期管理至关重要。
1 川崎病严重CAL定义及概况
目前国际上对川崎病CAA大小分型主要根据冠状动脉内径的绝对值和体表面积校正的Z值，≥5岁的年长儿还可参考冠状动脉内径与邻近段的比值(表1)。其中，内径≥8 mm或Z≥10为巨大CAA。巨大CAA占比不足10%，却是川崎病患儿发生冠状动脉事件的主要危险因素[1,3]，为严重CAL。冠状动脉事件包括冠状动脉狭窄、血栓栓塞、心肌梗死和死亡等。其中心肌梗死是川崎病患儿死亡的主要原因[4]，发生率为16%～31%[5]，大部分于发病后2年内发生[6]，平均发生时间为发病后4个月，主要发生于严重CAL患儿[3,4,6,7]。冠状动脉狭窄的进展也与CAA的大小直接相关，动脉瘤越大，发生冠状动脉狭窄的可能性越大[8,9]。冠状动脉事件在Z<10且直径<8 mm的患儿中发生率为1%；在Z≥10且直径<8 mm的患儿中发生率为29%；在Z≥10且直径≥8 mm的患儿中发生率为48%[1]。
2 严重CAL的治疗和管理
2.1 急性期管理
川崎病是一种累及多系统、多脏器的血管炎性疾病。在川崎病急性期，若已发生冠状动脉扩张，只要炎症没有终止，冠状动脉的扩张就会继续加重。并且，冠状动脉血栓也主要发生在川崎病病程的前3个月内，其发生率在病程第15～45天达高峰[6]。因此，急性期治疗既需要尽快终止炎症，也需要积极进行抗血栓治疗。在整个治疗过程中，还需要利用经胸超声心动图(trans-thoracic echocardiography，TTE)对患儿的冠状动脉进行密切监测。
2.1.1 终止炎症
Orenstein等[10]确定了川崎病患儿CAL进展过程中3个彼此不同却相互关联的病理过程：急性自限性坏死性动脉炎(necrotizing arteritis，NA)、亚急性/慢性(subacute/chronic，SA/C)血管炎和管腔肌成纤维细胞增生(luminal myofibroblastic proliferation，LMP)。NA由中性粒细胞介导，为自限性过程，在发热的前两周内开始并结束。它起始于冠状动脉内皮，依次破坏内膜、内弹力层、中膜和外弹力层，向周围扩展形成CAA，并可在1个月内导致CAA破裂或血栓形成。SA/C血管炎主要由小淋巴细胞介导，在发病的前两周内开始并持续数月至数年，与LMP病变密切相关。它起始于血管外膜或血管周围组织，然后在向管腔内部进展的过程中损伤血管壁。LMP是内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞的增生过程，肌成纤维细胞在SA/C炎症区域或循环中炎症因子的作用下，呈环形和对称性增生，从而导致管腔不同程度的狭窄。因此，川崎病患儿急性期的抗炎治疗对于控制CAL进展至关重要。
急性期出现冠状动脉扩张，根据患儿是否已经接受标准治疗(IVIG 2 g/kg＋阿司匹林30～50 mg/kg)可分为两类：(1)患儿未接受标准治疗前已出现冠状动脉扩张。应尽快给予标准治疗，并根据情况考虑给予另外的抗炎治疗。(2)患儿标准治疗已经结束，TTE显示严重CAL。不管是否热退，只要炎症指标还有升高，建议给予另外的抗炎治疗。另外的抗炎治疗包括使用糖皮质激素、英夫利昔单抗、环孢素、环磷酰胺或其他免疫抑制剂，或者上述中两种的联合用药。
糖皮质激素可迅速降低循环中的炎症因子，抑制炎症反应。尽管不建议早期单独使用糖皮质激素治疗川崎病，但作为IVIG的补充用药或IVIG耐药的挽救治疗，目前已得到广泛认可[11]。最新一篇Meta分析纳入了16项比较IVIG和IVIG联合糖皮质激素初始治疗川崎病的研究，结果显示IVIG联合糖皮质激素治疗可显著降低CAL的发生风险(OR：0.424，95%CI 0.270～0.665)[12]。流行病学调查资料显示，5%～25%的川崎病患儿对首次IVIG耐药，是发生CAL的独立危险因素[13]。对于这部分患儿，可给予静脉注射甲泼尼龙(intravenous methylprednisolone，IVMP)。一篇Meta分析纳入了4项比较IVIG耐药患儿第2次IVIG与IVMP疗效的研究，结果显示IVMP组患儿的发热时间更短(OR：0.73；95% CI 0.58～0.92)，但两组患儿的CAL发生率无明显差异(OR：1.55；95% CI 0.57～4.20)[14]。综上，激素作为另外的抗炎治疗，可快速终止大部分川崎病患儿的炎症，阻止CAL的进一步加重。对这部分患儿的IVMP用法，可分2次给予10～30 mg/(kg·d)，根据炎症程度及炎症终止快慢决定疗程，通常不超过2个月。
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α被认为是川崎病免疫病理中的一种重要细胞因子。高水平的TNF-α能直接损伤血管内皮细胞、破坏血管屏障，并引发血管壁更深层次的免疫损伤反应[15]。在川崎病小鼠模型中已经证实，TNF-α是诱导冠状动脉炎症和CAA形成的必要条件，应用TNF-α受体阻断剂治疗小鼠可预防血管损伤[16]。因此，抑制TNF-α可起到控制川崎病炎症、阻断病情进展的作用。TNF-α拮抗剂包括可溶性受体(依那西普，Etanercept)和单克隆抗体(英夫利昔单抗，Infliximab，商品名：类克)。依那西普需皮下注射给药，且需要连续应用，故其应用受限；英夫利昔单抗(5 mg/kg，2 h静脉滴注)单次应用作为IVIG耐药的补救药物，在治疗川崎病中的应用越来越广泛。应用英夫利昔单抗治疗川崎病的报道最早见于2004年[17]，此后英夫利昔单抗在世界范围内广泛用于治疗难治性川崎病[18,19,20,21]。这些报道显示，川崎病患儿应用英夫利昔单抗安全且耐受性良好，能够有效缩短患儿的退热时间、加快炎症指标恢复。然而，2016年一篇纳入5项研究共383例IVIG耐药患儿的Meta分析显示，IVIG组与英夫利昔单抗组患儿CAL发生率无明显差异(RR：1.05，95% CI 0.60～1.81)，但病例数有限(英夫利昔单抗组仅148例)，而且CAL的定义不统一[22]。2009至2012年美国的一项两中心前瞻性随机对照研究，在给予患儿IVIG 2 g/kg＋阿司匹林80～100 mg/kg治疗的基础上，以安慰剂(生理盐水)5 ml/kg为对照组、英夫利昔单抗5 mg/kg为试验组，结果发现两组的耐药率、不良事件发生率和CAL进展无显著差异，但试验组的退热更快、CRP和中性粒细胞计数等炎症指标恢复更快，而且试验组左冠状动脉前降支Z值下降幅度比对照组高1倍[23]。对于已发生CAL且炎症没有消退、仍处于川崎病急性或亚急性期的患儿，应用英夫利昔单抗的研究目前尚无报道。根据现有的临床研究结果以及临床治疗经验，英夫利昔单抗作为促进全身以及冠状动脉炎症消退的药物值得推荐，但需要更多的临床研究支持。
Ca2＋/活化T淋巴细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)信号通路上调被认为是川崎病发病的病理基础。全基因组研究已经明确，携带ITPKC基因变异[24]和CASP3基因变异[25]的儿童易患川崎病。这两种变异可通过上调NFAT信号通路，使免疫异常活化、炎症反应过度激活，从而引起川崎病，它们还与CAL的发生和IVIG耐药有关[26]。环孢素作为该信号通路的靶向抑制剂，可用于治疗川崎病，特别是具有ITPKC基因变异和CASP3基因变异的川崎病患儿。2019年日本进行的一项多中心前瞻性随机对照试验，在Kobayashi评分≥5分的IVIG耐药高风险川崎病患儿中，以标准治疗方案(IVIG 2 g/kg＋阿司匹林30 mg/kg)为对照组，以标准治疗方案＋环孢素5 mg/kg(分2次口服，共5 d)为试验组，结果发现试验组CAL发生率明显低于对照组(14%比31%)，但各冠状动脉平均Z值无显著差异，严重不良反应等不良事件发生率亦无显著差异[27]。目前使用环孢素对IVIG耐药或严重CAL患儿进行补救治疗与其他药物的比较尚无研究报道，需要更多临床资料积累。
2.1.2 抗血栓治疗
川崎病患儿血液中血小板数量增多、黏附性增加；凝血因子活化；炎症因子攻击血管内皮细胞使其损伤并发生功能障碍；局部血管扩张部位出现血流淤积、湍流等异常血流状态，以上因素均可导致血栓形成。尤其是川崎病伴发巨大CAA或1支冠状动脉内存在多个动脉瘤的患儿，血栓形成风险特别高。大量临床资料证实，大部分伴有CAL的川崎病患儿，其血栓形成和心肌梗死发生在发病的前3个月内[6]。因此，急性期的抗血栓治疗对于严重CAL患儿尤为关键，需积极进行抗血小板及抗凝治疗，直至动脉瘤改善或稳定。
急性期的抗凝药物建议优先选用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，LMWH比华法林更容易调整用量，可以迅速达到治疗量，且其半衰期短、风险较低、不需要监测凝血功能。如果未发现冠状动脉血栓形成，可给予预防量[<1岁，150 U/(kg·d)；≥1岁，100 U/(kg·d)，分两次皮下注射]；如果已发现血栓形成但未形成栓塞，需给予治疗量[<1岁，300 U/(kg·d)；≥1岁，200 U/(kg·d)]。二者均需同时给予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗。首次注射后48 h内需进行抗Ⅹa因子活性监测，调整抗Ⅹa因子水平至0.5～1.0 U/ml。如果发生急性栓塞、出现急性心肌梗死，建议在12 h内尽早进行溶栓治疗，可给予t-PA 0.5 mg/(kg·h)，6 h；如果心肌梗死出现超过12 h，建议使用双抗血小板和抗凝3种药物治疗(即阿司匹林、氯吡格雷和治疗量LMWH)[1]，其临床效果和安全性均较好。待炎症完全终止、病情稳定、CAA停止进展甚至好转，可将LMWH过渡至华法林联合阿司匹林治疗。
2.1.3 冠状动脉监测
TTE检测冠状动脉近段异常具有高度的敏感性和特异性，是目前诊断CAL的首选检测方法，尤其对于急性期患儿。检测时需观察CAA的大小、数量、形状和分布，进行动态比较，并仔细观察管腔内是否有血栓形成。对于巨大CAA患儿，1周内至少需重复2次TTE，直至冠状动脉内径稳定，但对于这部分患儿，即使冠状动脉内径已经稳定，发病前3个月内亦应频繁进行TTE以监测血栓形成[1]。
急性期如果TTE显示冠状动脉内血栓形成有栓塞风险或已经发生栓塞，可行多排螺旋CT冠状动脉造影(multi-slice spiral computed tomography angiography，MSCTA)协助诊断。由于川崎病血管炎的病理特点，如果急性期行心导管检查，导管导致动脉血管不良事件的发生率有所升高，所以除非需要紧急行冠状动脉内溶栓或介入治疗，不建议川崎病病程2个月内行选择性冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查。
2.2 长期管理
2.2.1 冠状动脉损害的形态评估
巨大CAA建议于恢复期(病程2～3个月)行首次CAG检查，详细评估CAL的程度，以确定治疗和随访方案。之后的随访，可根据情况行MSCTA或磁共振冠状动脉成像(magnetic resonance coronary angiography，MRCA)检查。如果随访过程中发现新的心肌缺血证据，建议重复CAG检查，以确定是否存在血栓形成、局限性狭窄或闭塞。中型或巨大CAA随访过程中，如果TTE提示动脉瘤消退，需进一步行CAG或MSCTA加以明确，以决定是否改变治疗方案。
2.2.2 冠状动脉损害引起的心肌缺血评估
儿童发生心肌缺血时，通常无症状或症状易被忽略，常规的检查方法如心电图、超声心动图诊断心肌缺血的敏感性较低。因此，严重CAL患儿在随访过程中，需定期进行诱导性心肌缺血评估，临床上常用的方法包括负荷心电图、负荷超声心动图(stress echocardiography，SE)和负荷心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)。
负荷心电图指运动平板试验，适用于学龄期或更年长的患儿，因其接近生理状态且相对简便易行，临床应用较多。但其检测心肌缺血的敏感性不高，故单独的运动平板试验不足以全面评估心肌缺血。
SE包括运动SE和药物SE，二者的敏感性均高于运动平板试验。因儿童心率可在短时间内迅速恢复正常，且患儿需要足够大才能配合跑步或踏车运动，故运动SE应用受到限制。用于SE的药物包括多巴酚丁胺、腺苷(或三磷酸腺苷，ATP)、双嘧达莫。相对来说，多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE)临床应用较多[28]。最近一项研究对川崎病伴发CAL的患儿进行了长达15年的追踪随访，发现DSE可为青少年川崎病幸存者提供独立的预后信息[29]。国内有单位开展ATP诱导的SE检测，通过记录静息及注射ATP[160 μg/(kg·min)] 6 min后左冠状动脉前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)的舒张期最大峰值流速，估算LAD的血流储备，并观察患儿静息及用药后的室壁运动情况[30]。目前SE的使用限制在于，尚不能将室壁运动的定性评估转变为定量分析方法[31]，缺乏客观性；且儿科超声医生对心肌节段运动的判断经验有限，检查耗时较长。
负荷MPI亦包括运动和药物负荷MPI。应用201TI和99mTc进行的双嘧达莫负荷MPI存在可逆性灌注缺损，已被证明是川崎病患儿长期随访中预测心脏事件的一个强有力因素[32]。对不能进行运动负荷的患儿，行药物负荷MPI是一个合适选择。国内应用较广泛的是ATP负荷甲基异腈类化合物(99mTc-MIBI) MPI，其不良反应较轻，简便易行。需要注意的是，冠状动脉形态正常的川崎病患儿，其MPI也可能有一定的阳性率，有研究者认为这可能与其内皮功能障碍有关[33]。ATP代谢迅速，血浆半衰期约为2 s，若患儿出现不适可立即停药，诱发的症状也可立即消失。ATP的不良反应包括胸痛、头疼、面部潮红、头晕、气短、恶心、胃肠道不适、房室传导阻滞、ST-T改变和心律失常等。停止注射后多自行缓解，一般无严重心脏意外发生。其禁忌证包括：哮喘病史、慢性阻塞性呼吸道疾病、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、急性心肌梗死、心功能衰竭、低血压和高血压等。
2.2.3 治疗
巨大CAA患儿需长期应用抗血小板联合抗凝药物治疗，以预防血栓形成。阿司匹林目前仍然是首选的抗血小板药物，不能应用阿司匹林的患儿可用氯吡格雷替代。华法林为长期口服抗凝药，使用时需调整国际标准化比值(international normalized ratio，INR)于1.5～2.5，可根据CAL的严重程度(CAA大小、数目和部位)决定每个患儿的INR目标值。此外，应给予患儿β受体阻滞剂，以减少心肌耗氧量、降低心肌梗死和猝死风险。由于他汀类药物对冠状动脉炎症、内皮功能、氧化应激、血小板聚集、凝血和纤维蛋白溶解具有潜在的多效作用，可能有益于川崎病CAL的长期治疗。有研究者建议对合并CAA的川崎病患儿，可考虑经验性使用低剂量他汀类药物[1]。他汀类药物的使用剂量以及不同年龄患儿的目标血清胆固醇值，目前尚待更多临床研究确定。
2.2.4 随访
川崎病伴发CAL的患儿在随访过程中，应根据检查结果及时更新评估CAL的严重程度，并按照新的评估结果调整治疗和随访方案。原则上，对于严重CAL患儿，不能仅靠TTE结果改变治疗方案(如停用华法林)，须行MSCTA、MRCA或CAG评估后确定。另外，对于严重CAL患儿，病理进展到正常管腔尺寸(血栓形成、管腔肌成纤维细胞增生)也会增加狭窄和阻塞的风险。因此，建议定期行诱导性心肌缺血检测，并根据病情最严重时的CAL程度和当前的CAL程度，对后续评估方案进行调整。如果存在诱导性心肌缺血，建议行CAG作进一步影像学检查，以确定是否存在冠状动脉狭窄和闭塞，决定是否需要手术或介入治疗。
总之，CAL是川崎病最严重的并发症。严重CAL通常需要终生随访和治疗，通过规范化的诊断、治疗和长期随访管理，尽可能避免心血管事件的发生，从而改善患儿预后。
参考文献（略）