肺癌脑转移,长期生存超过6年,她是如何做到的?
肺癌ALK融合克唑替尼耐药,后续治疗如何选择?
肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗
临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目
ALK融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生率为3%~7%。2007年,EML4-ALK融合基因被首次发现,为晚期NSCLC的治疗提供了新的选择和方向。目前,ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物治疗发展迅速。临床研究数据显示,二代ALK-TKIs阿来替尼一线治疗后,中位无进展生存期显著优于其他方案,同时有着更好的安全性。目前,NCCN、CSCO、ESMO均一致推荐阿来替尼作为ALK+NSCLC患者的一线优先选择。虽然二代药物可以治疗一代TKIs由于ALK活性抑制不够充分而导致的耐药,以及作为一线治疗更为有效,但是患者仍然会复发。今天,我们就与大家分享一二代ALK抑制剂耐药的机制,以及如何应对。
ALK-TKIs耐药机制中,ALK突变仍是主要原因,TP53突变频率也较高但无法判断用药前是否存在。
1.克唑替尼耐药样本中,L1196M和G1269A突变出现频率最高,但是只有7%和4%;2.色瑞替尼耐药样本中,超过一半(13/24;54%)检出了ALK继发突变,其中17%的样本检出了2个以上ALK继发突变。G1202R (21%)和F1174C/L (16.7%)突变出现频率最高。3.阿来替尼耐药样本中,G1202R (29%)、I1171T/S(12%)、V1180L (6%)、L1196M(6%)。(左图)4.如上图所示(右图),接受克唑替尼治疗后发生ALK耐药性突变的概率为20%,其中L1196M概率最高。而应用二代ALK TKIs治疗后,出现ALK耐药性突变的概率大大上升,最容易出现的G1202R发生率在21%-43%之间。
一位患者出现ALK融合后,先后给与克唑替尼、Brigatinib治疗;克唑替尼治疗后出现E1210K突变,并在使用Brigatinib后E1210K丰度增加并出现新的S1206C突变。手术切除局部进展病灶,可能已经将S1206C的克隆彻底清除,不过E1210K突变可能仍然存在于微小病灶中。最终,在Brigatinib耐药后二次切除标本中检测到D1203N、E1210K两种突变(左图)。
上皮细胞-间充质转化(EMT),是指上皮细胞通过特定程序转化为具有间质表型细胞的生物学过程。在胚胎发育、慢性炎症、组织重建、癌症转移和多种纤维化疾病中发挥了重要作用,其主要的特征有细胞黏附分子(如E-cadherin)表达的减少、细胞角蛋白细胞骨架转化为波形蛋白(Vimentin)为主的细胞骨架及形态上具有间充质细胞的特征等。
一位ALK融合患者,先后给与克唑替尼、阿来替尼和色瑞替尼,在色瑞替尼耐药后的活检中,发现了一个恶性梭形细胞瘤,组织染色显示发生了上皮间充质转化(EMT)过程(右图:A、B)。另外12例,有5例样本检测到间充质形态,其中有3个同时检测到ALK耐药突变(右图:C)。1. a.若存在ALK耐药突变,说明肿瘤仍为ALK依赖的,使用ALK抑制剂可能有效;b.若不存在ALK耐药突变,则无效。【左图:A、B为对色瑞替尼耐药,出现ALK突变的细胞系,Lorlatinib具有明显的抑制作用;C、D为对色瑞替尼耐药,不存在ALK突变的细胞系,Lorlatinib不具明显的抑制作用。】2. 根据ALK-TKIs对于各种耐药细胞株作用研究表明,劳拉替尼可以对绝大多数的已知ALK耐药型突变有效。对于G1202R突变来说,克唑替尼、色瑞替尼、阿雷替尼、Brigatinib和劳拉替尼的IC50分别为381.6, 124.4, 706.6, 129.5, 49.9(单位nmol/L)(PS: IC50越小,说明该药物对细胞株越敏感,<50nmol/L一般认为敏感度较强)。(右图)
参见阿来替尼
肺癌丨精准医疗,针对ALK阳性的靶向治疗
1. 针对ALK靶向药物不少,使用不同药物出现的耐药突变频率和频谱也不同,并且随着连续用药的进行而变化。2.出现耐药、疾病进展后需要及时进行基因检测,临床医生可以根据不同的耐药机制选择不同的治疗方案。3. ALK靶向药虽说也有1/2/3代之分,但每个药物对不同ALK亚型敏感度有很大的差异,在耐药后需要跳出传统的1代一2代一3代序贯模式,灵活使用。
参考资料
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-16-0596
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临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目
临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目
临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目
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