2019ASCO | 客观缓解率高达82%，比劳拉替尼更强的ROS1靶向药Repotrectinib亮相
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ALK/ROS1/NTRK1/2/3融合是多种肿瘤的致病驱动基因，并在既往TKI治疗后产生耐药，患者后续治疗选择局限。
美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药Repotrectinib（TPX-0005），在今年的ASCO大会上公布了Repotrectinib治疗ROS1融合非小细胞肺癌的名为TRIDENT-1的I期临床数据，结果如何，一起来看看吧。
治疗选择局限？Repotrectinib或改变困境
Repotrectinib是由Turning Point Therapeutics公司开发的一种口服多靶点靶向药，靶点包括了ROS1、NTRK和ALK。
今天ASCO大会上公布了Repotrectinib治疗ROS1融合非小细胞肺癌的名为TRIDENT-1的I期临床数据，该研究共纳入33例ROS1融合患者，其中11例先前未接受过任何的靶向药治疗，22例接受过ROS1靶向药治疗。
Repotrectinib VS 其他TKI，客观缓解率（ORR）遥遥领先
（图1：不同靶向药治疗未接受过TKI治疗的患者疗效对比）
在先前未接受过任何靶向治疗的患者中，接受不同的靶向药治疗的客观缓解率（ORR）数据显示，Repotrectinib遥遥领先，ORR达到82%，就是说82%接受治疗的患者肿瘤缩小至少30%。（图1）。
（图2：先前接受过TKI治疗的患者疗效对比）
在18例先前接受过靶向治疗的患者中，使用Repotrectinib治疗的客观缓解率为39%，高于劳拉替尼。
亚组分析显示，在Repotrectinib治疗剂量为每天口服一次160mg及以上的11例患者中，客观缓解率达到55%（图2）。
克服脑转，优势明显
（图3：脑转疗效对比）
3例脑转移且先前未接受过靶向治疗的患者，脑转移病灶全部客观缓解，即缩小至少30%，脑转病灶持续缓解时间分别为10.9+; 12.1+; 17.60+个月。
4例脑转移先前接受过靶向治疗的患者中，2例脑转移病灶客观缓解，脑转病灶持续缓解时间分别为5.5+，14.80+个月（图3）。
即Repotrectinib对脑转移有较好的控制疗效。
对付ROS1耐药二次突变，Repotrectinib有办法了
（图4：ROS1基因主要的耐药突变G2032R）
前面也提过，ROS1患者在接受靶向治疗一年左右可能就会产生耐药，而这个耐药的罪魁祸首最常见的就是ROS1二次突变G2032R。
患者在靶向耐药后也建议再次进行基因检测寻找耐药机制，可通过组织检测或者体液检测，约40%患者能够发现这一耐药突变（图4）。
（图5：不同靶向药对G2032R突变的疗效）
在有G2032R这一耐药突变的患者中，使用不同的ROS1 TKI的数据显示，Repotrectinib的ORR可达40%，也就是说Repotrectinib能够很好地克服耐药（图5）。
（图6：不同的ROS1靶向药对比）
综上，我们看到了Repotrectinib在不同患者以及耐药患者中的疗效，与现有的ROS1靶向药物对比，Repotrectinib可以说是一个非常令人期待的新一代ROS1抑制剂（图6）。
安全性数据也可靠
（图7：不同ROS1抑制剂的安全性）
可以看到，在其他的药物治疗相关不良反应事件中，多数为1-2级，常见的不良反应事件为疲劳、腹泻、恶心、转氨酶升高，也可以明显地看到，Repotrectinib的不良反应事件的发生要少于其他靶向药物（图7）。
（图8：不良反应之呼吸困难）
但要注意，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物（图8）。
（图9：剂量限制性毒性（DLT））
由上图可见，药物不同剂量使用时，可能会出现2或3级的眩晕、呼吸困难及缺氧等症状，需要引起警戒，在使用时要注意剂量限制（图9）。
总体而言，使用Repotrectinib发生的不良反应事件多在1-2级，在可接受的范围内，且相较于其他药物，其不良反应事件发生较少。
治疗新选择，好药先用？顺序是什么？
（图10：ROS1靶向药最佳治疗顺序探讨）
以上，我们看到了Repotrectinib治疗ROS1融合非小细胞肺癌疗效显著，即使既往其他靶向药物耐药及脑转等难治性患者也有较好疗效，不良反应较轻，这无疑为ROS1患者带来了一个新的治疗希望。
那么，在这些靶向药物中，ROS1患者究竟该怎么去选择药物的使用顺序呢？
从图中，可以看到，对ROS1患者来说，优先使用恩曲替尼，恩曲替尼耐药后接着使用劳拉替尼，之后再使用Repotrectinib，总生存获益是最大的，其次是克唑替尼到劳拉替尼再到Repotrectinib或者塞瑞替尼到劳拉替尼再到Repotrectinib（图10）。
（图11：II期研究计划）
对于Repotrectinib这样的一个疗效显著的ROS1抑制剂，我们的患者究竟怎么样才能够用上呢？好消息是，在2019年，也就是今年下半年，Repotrectinib计划开展新的II期临床研究（图11）。
（图12：入组患者信息）
同时，我们在Repotrectinib的TRIDENT-1研究中也发现，参与这场研究的患者中，约有15%的患者是通过患者支持组织招募的（图12）。
这也意味着，对于我们中国的绝大多数无法接触到一线临床招募信息或渠道的患者来说，通过患者支持组织参与到前沿临床试验是一个非常必要且可行的途径，且目前对于很多正在开展的前沿临床试验的招募方，患者支持组织的支持也不可少。
所以，Haalthy肺腾助手期待在今年下半年听到关于Repotrectinib 的II期临床招募开展的好消息，同时也想告诉广大的ROS1及其他突变的肺癌患者，为了能够在第一时间获取招募信息，知晓自己是否符合招募条件，可以联系Haalthy，加入Haalthy这个患者支持组织，我们愿意并且一定会尽最大努力帮助每一位患者获得更多的治疗选择。
（图13）
从大会上公布的数据来看，在确诊的患者中，至少还有30%的非小细胞肺癌患者没有做过ROS1的基因检测，所以如果你还没有进行过相关基因检测，Haalthy也在这里建议大家一定要去进行基因检测，判断自己是否存在ROS1融合，毕竟，一旦发现就是一个新的治疗机会（图13）。
如果你是ROS1融合患者或者通过检测发现你是ROS1融合患者，可以联系Haalthy或填写下方“ROS1突变真实世界研究”信息登记表，Haalthy会持续关注ROS1新药Repotrectinib的临床招募开展信息，一旦信息公布，我们会第一时间告知并从登记信息中进行筛选匹配，新的治疗机会或许就在等你！
（ROS1突变真实世界研究登记表）
2019年ASCO大会正在进行中，更多相关报道会陆续公布，请大家持续关注Haalthy肺腾助手！
参考资料：http://abstracts.asco.org