上篇：建议收藏！ROS1罕见基因的诊治现状与策略之专家答疑整理
2019年3月31日，肺腾邀请到了美国加州大学尔湾医学院的朱维佳教授为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
朱维佳教授
嘉宾简介：
美国加州大学欧文医学院临床医学助理教授
美国新泽西与牙科大学分子病理与免疫学博士
主要研究方向：
肺癌的靶向治疗
肺癌的靶向治疗对罕见驱动突变的疗效
肺癌患者标准EGFR或ALK抑制剂治疗后的耐药机制等
（朱维佳教授是许多临床试验的主要研究者）
讲解整理
ROS1突变基因是非小细胞肺癌中一个不常见的突变基因。非小细胞肺癌中，腺癌、鳞癌是两种主要的组织分型，在腺癌中可找到更多的基因突变类型，而多数患者也都是非吸烟者。
一般临床上非吸烟肺癌患者首次会诊，一定建议先去做全面基因检测，找是否有突变基因，其中突变频率最高的是EGFR，其次是ALK。
ROS1也是一个被研究很多年的突变基因，它的突变频率一般在2%以下，曾经有一篇报道说在腺癌患者中，它的突变频率可能会更高，达到2.4%左右。
ROS1是六号染色体上的一个基因，它的突变方式是基因的重组/融合，就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。
临床上也发现了很多与ROS1融合的伴侣，最近我们有文章报道已经有22个，最多跟ROS1基因产生融合的伴侣是CD74，比方说你的检测报告上显示有CD74-ROS1，表明有ROS1基因突变。
目前在美国，克唑替尼是唯一一个被批准用于治疗ROS1的非小细胞肺癌药物。
当时是一个II期（严格意义上它是I期研究的扩展队列）临床，入组患者都是ROS1非小细胞肺癌患者，观察到患者在使用克唑替尼后ORR（总缓解率）达到72%，临床效果很好，中位PFS（无进展生存期）数据是19个月，之后如果出现克唑替尼耐药也还有其他治疗方案。
在美国，目前也没有一个二线药物被批准使用，现在临床上有一些不同的靶向药正在进行试验，有些数据已经被公布，如恩曲替尼，劳拉替尼，TPX-0005，这几种药物在ROS1患者中有报道有效，其中重点提到了患者在耐药后一定要再次进行基因检测，找到耐药机制。
当然，并非所有患者都能找到耐药机制，但如果能找到其中一个常见的G2032R耐药突变，那么目前只有两个药物在细胞或动物实验中显示对G2032R有效，就是卡博替尼（肾癌中常用）和TPX-0005，即便找不到G2032R耐药突变的患者，个人建议也可以尝试下一代ROS1靶向药。
ROS1患者对化疗也敏感，临床上即使用了很多靶向药，选择化疗也是一个比较重要的治疗方式。
在免疫治疗方面，大部分有突变的非小细胞肺癌患者的肿瘤与吸烟患者的病理不一样，简单说就是大部分基因突变患者对免疫治疗并不敏感，即使PD-1/PD-L1高表达，使用免疫治疗可能效果也不是很好，所以免疫治疗也不推荐在前面几线使用。
总结说：临床上，对ROS1患者一般是先用克唑替尼，然后是下一代靶向药，然后化疗，免疫治疗不建议之前几线使用。
答疑整理
ROS1突变患者在吃Crizotinib（克唑替尼）后耐药了怎么办？
朱医生：第一，看耐药后的进展如何，如只有一处骨转或转移灶可以放疗/手术消除，临床上可以暂时考虑继续使用克唑替尼（这是考虑到国内目前有很多药尚未获批）。
第二，很关键，去做基因检测，可外周血或活检，最好是活检，找耐药机制，如果找到G2032R耐药突变，卡博替尼和TPX-0005对它是有效的。
第三，ROS1或ALK患者都有发生脑转的可能，但总体上相较于ALK患者，ROS1患者脑转移发生概率小。克唑替尼对脑转移的控制不是很好，所以患者临床一定要密切随访，定期检测，以便及早发现是否有脑转并及时处理。
最后，临床有些下一代靶向药在国内是没有临床试验的，对于不能入临床的患者，个人觉得化疗也是一个有效的方式。
有一个消息是TPX-0005可能今年会在中国大陆地区开展II期临床，我们也是非常期待能够尽快进行这样的临床，目前TPX-0005临床试验已经进入到I期尾声，如果能够在中国开展II期临床，相信也能给很多患者带来一个新的治疗机会，但这个消息还不确定。
Ensartinib（恩莎替尼，X-396）、Ceritinib（塞瑞替尼）、 Brigatinib（布加替尼，AP26113）能否一线使用？
朱医生：不能。美国FDA只批准了克唑替尼的一线，这些药可以二线用，但是不建议二线使用。
在美国的情况是首先一线使用多半拿不到药，其次也没法通过保险报销。
另外，这三个药是ALK的靶向治疗药物，在ROS1方面的临床研究比较欠缺，塞瑞替尼有报道，但它的消化道副作用很大，所以在美国，这三个药暂时不考虑二线使用。
二线使用一般推荐两个药，劳拉替尼和TPX-0005，劳拉替尼是美国FDA已经批准的ALK用药，但TPX-0005目前还在临床试验阶段。
除此之外，卡博替尼对ROS1效果也不错，对脑转移有效，但它的临床毒性还稍微有一些，有时候患者可能并不能完全耐受。
总结：目前在美国用药是克唑替尼，接下来是劳拉替尼，TPX-0005临床试验或卡博替尼。
Alectinib（阿来替尼）是否对ROS1有效？如果无效为什么还有很多医生会推荐在Crizotinib（克唑替尼）耐药后用Alectinib（阿来替尼）呢？（国外文献和数据都是无效的）
朱医生：这个问题比较好解释，可以说这位患者的医学知识可能要比很多临床医生要丰富一些。阿来替尼对ROS1是完全无效的，有些医生在临床上可能会对这个概念有些模糊或不清楚。
因为ALK、ROS1这两个基因的蛋白质序列是很相似的，所以临床上很多研发的ALK靶向药都对ROS1有效，如克唑替尼，塞瑞 替尼，布加替尼，劳拉替尼等。但阿来替尼对ROS1是无效的，它其实是一个RET抑制剂。所以临床上针对ROS1不能使用阿来替尼。
ROS1错义突变可以尝试靶向药吗？ROS1错义突变在临床上是不是没有用药的意义呢？
朱医生：ROS1一般以基因融合/重组为表现，所以出现错义突变在临床上一般是没有意义的。
很少见的一个现象是如果临床上进行基因检测时，找到了一个ROS1的耐药突变如G2032R，或找到其他临床上已经被报道过的一个基因突变，这样的情况下是值得和检测公司交流，探索是否检测有问题没有报道ROS1基因融合/重组，但大部分的临床病例，首先找到的都是基因的融合或重排，而不是错义突变，所以错义突变在临床上一般来说是没有用药意义的。
ROS1突变患者的TMB或PD-L1高表达能否二线使用免疫联合化疗方案呢？
朱医生：个人不推荐这样使用。一般非吸烟肺癌患者，尤其是能找到基因突变的非吸烟肺癌患者在临床上肿瘤的发展与吸烟患者不一样，就是说大部分患者的TMB、PD1/PD-L1表达较低，但即使临床上有高表达，这些患者一般对免疫制剂效果也并不好。
临床在ROS1这方面数据还比较欠缺，但在ALK领域，临床上已经有一些试验将ALK靶向药物与免疫联合，临床显示，联合用药效果并没有比单用靶向药使用效果好，而且临床毒性也非常大，患者肝损伤等发生的频率很高。
因为ALK发病频率较高，这些试验都在ALK患者中进行，而ROS1患者比较少，这样的试验也很难开展。但从中也可以借鉴，猜测对ROS1患者，免疫联合靶向效果不会很好。
临床上一般如果需要在靶向后使用化疗，甚至会考虑靶向联合化疗，但从来不会使用免疫联合靶向，一般免疫都是最后考虑。
化疗联合靶向临床上很多时候是如果患者有脑转移，而化疗对脑转移治疗效果不好，这时有下一代靶向如劳拉替尼对脑转移有效，会考虑化疗联合劳拉替尼使用，也可以化疗单药使用。
比方说对劳拉替尼等耐药又有脑转的患者，不得不用化疗又担心不能很好控制脑转，在做基因检测时也有ROS1融合/重排，会考虑化疗联合劳拉替尼，但一般也可以单用化疗，而免疫联合化疗是不推荐的。
非常感谢朱医生的精彩讲解以及大家的积极参会，另外，朱医生也提到，基于中国的肺癌患者基数，目前实际上还有很多的ROS1患者我们接触不到，而在ROS1这一方面，很多临床试验无法开展就是因为无法找到更多符合条件的患者。
肺腾的存在就是希望能借助我们这个平台，让更多的患者聚集到一起，让更多的药物研发机构将目光聚焦到我们这一群体，进而能够将更多的药物临床试验甚至药物引进中国，解决我们患者的治疗境况。
所以，如果你是ROS1患者，请加入肺腾，填写下方登记表，建立个人档案，共同为新药入中国做出努力。（也请大家多多转发，让更多患者能够知道这个消息）
（ROS1真实世界研究登记表）