一线免疫选得好，费用低，寿命长！| 2020 ASCO免疫治疗总结
一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，今年因为疫情于5月29日-5月31日以线上形式举办。大会重磅研究及数据接连公布，肺腾将持续为大家带来第一手资讯和独家解读。
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近日美国FDA批准O药（纳武利尤单抗）联合Y药（伊匹木单抗）用于PD-L1≥1%且EGFR/ALK阴性的晚期非小细胞肺癌一线治疗，O药几经波折终于携Y药实现冲击一线治疗的目标，晚期非小细胞肺癌也迎来首个双免疫治疗方案，而ASCO虚拟大会报道了O药+Y药+短化疗方案的总生存期数据，一时间一线免疫治疗群雄并起，K药、O药、T药，各种单药、联药方案让人眼花缭乱。这么多方案怎么选？这是个大问题！
O药+Y药或更适合PD-L1<1%患者
O药+Y药目前美国FDA批准的适应症是PD-L1≥1%且EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌一线治疗，但我们看ASCO虚拟大会上报道的CheckMate-227研究数据，PD-L1≥1%的患者O药+Y药的中位总生存期（OS）为17.1个月，相对化疗的HR为0.79，这个OS数据与K药KEYNOT-042研究里面单药一线治疗PD-L1≥1%的患者的OS数据很接近，K药的数据是中位OS是16.7个月，相对化疗的HR为0.81。
不良反应方面O药+Y药不良反应发生率总体和化疗差不多，但因不良反应终止治疗的患者是化疗的一倍。K药单药治疗的不良反应则较化疗温和，3级或严重不良反应发生率为18%，低于O药 +Y药，也低于化疗。因此在PD-L1≥1%的人群中，O药+Y药相比单药K药，费用更高，不良反应更多，而疗效差不多，似乎不是一个很好的选择。
图一 O药+Y药与K药单药治疗PD-L1≥1%患者的总生存期曲线，两个方案获益很接近
不过ASCO虚拟大会还报道了O药+Y药一线治疗PD-L1<1%患者的总生存期数据，中位总生存期达17.2个月，相对化疗的HR为0.64，这个疗效与PD-L1≥1%的人群相比毫不逊色。K药，T药单药治疗PD-L1<1%的患者疗效欠佳，需要与化疗联合，O药+Y药跟K药或T药联合化疗相比，总生存期获益很相近，而严重不良反应发生率更低。因此虽然FDA仍未批准O药+Y药用于PD-L1<1%患者的治疗，但美国NCCN指南已经将O药+Y药列为PD-L1<1%患者的其他推荐治疗方案，证据等级2A。
图二 PD-L1<1%人群中O药+Y药与K药+化疗分别治疗非鳞癌和鳞癌的总生存期曲线比较，获益很接近
图三 NCCN指南将O药+Y药列为PD-L1<1%患者的其他推荐治疗选项
O药+Y药+短化疗适合谁？不适合谁？
免疫治疗起效相对慢，对于一些迅速进展的疾病可能控制不足，导致治疗早期的死亡率可能会高于化疗，为此开展了一项O药+Y药+2周期短化疗对比4周期化疗的III期临床研究CheckMate-9LA。
ASCO虚拟大会报道了CheckMate-9LA研究的最新数据，研究显示O药+Y药+短化疗的中位总生存期15.6个月，相比化疗的10.9个月显著延长，HR为0.66。不论PD-L1表达，非鳞癌还是鳞癌，O药+Y药+短化疗的中位总生存期均显著优于化疗。
图四CheckMate-9LA研究中非鳞癌、鳞癌以及不同PD-L1表达水平的总生存期曲线
但是如果我们将CheckMate-9LA研究与CheckMate-227研究作比较，那O药+Y药+短化疗与O药+Y药相比似乎没有明显的疗效优势，只是1年生存率获益更多，而不良反应发生率略高。当然CheckMate-9LA随访时间还不够长，持久生存获益还需要再观察，但目前来说哪些患者特别适合O药+Y药+短化疗方案还是个未知数。该方案预计在今年8月向FDA申请加速审批。
图五 CheckMate-227研究与CheckMate-9LA研究在PD-L1≥1%与PD-L1<1%人群中比较疗效与不良反应
如果我们不知道O药+Y药+短化疗特别适合谁，那我们至少应该知道这个方案可能不适合谁。从CheckMate-9LA研究的各亚组总生存获益分析可知，从不吸烟和≥75岁的患者并不能从O药+Y药+短化疗获益。
图六 CheckMate-9LA研究的亚组总生存期获益分析，留意偏右的两个数据点，代表≥75岁的患者和从不吸烟的患者接受O药+Y药+短化疗的总生存期不及化疗。
一线免疫治疗群雄并起，临床如何抉择？
目前晚期非小细胞肺癌一线免疫治疗已经有4个药物获批，各种方案组合至少8个，这些方案疗效都超越了标准含铂双药化疗方案，但这么多方案也没有直接比较的头对头研究，因此在临床上我们只能综合考虑患者的病理类型、PD-L1表达状态、吸烟状态、体能状态、年龄、药物的毒性、患者意愿，还有很重要的一点就是治疗费用，根据这些因素选择一个疗效、毒性、费用平衡而且患者愿意使用的治疗方案。
图七临床选择免疫治疗方案需考虑各种因素
| 附表：O药 、K药、T药不同方案一线治疗EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌的中位总生存期：
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参考文献
https://meetinglibrary.asco.org/