出现几率达10%的肿瘤假性进展，遇上怎么办？
免疫治疗是调动人体自身的免疫系统去消灭肿瘤，而人体的免疫系统很复杂，因此免疫治疗后肿瘤的变化与化疗、靶向治疗相比更复杂，会出现假进展、超进展等情况，因此免疫治疗疗效的评估有独特的“门道”，需要特别注意。
免疫治疗后肿瘤的变化与其他治疗方式相比最大的特点是有假进展的情况出现。要了解假进展，我们先要了解什么是进展，这个在医学上是有明确定义的，仅仅肿瘤增大还不足以说是进展。
以广泛使用的实体瘤疗效评价标准RECIST1.1为例，疾病进展（PD）定义为原靶病灶长径总和增加20%及其绝对值增加5mm，出现新病变也视为PD。
注：一般情况下，所有可测量病灶均为靶病灶，但随着影像学技术进步，很多微小的病灶也能发现，因此RECIST1.1规定可测量靶病灶数量最多5个，每个器官2个。
化疗、靶向药治疗根据RECIST1.1的标准，如果评价为进展，那说明是耐药了，至少是局部耐药了，但免疫治疗不一样，有一部分患者按照RECIST1.1标准评价是疾病进展了，继续用免疫治疗后肿瘤又缩小了，这就是我们所说的假进展了。不同的肿瘤免疫治疗出现假进展的比例在8%-10%。
为什么会出现假进展呢？我们知道免疫治疗是依靠免疫细胞杀伤肿瘤的，当免疫治疗调动起免疫系统，大量免疫细胞进入肿瘤后，肿瘤的体积在CT上看起来就增大了，甚至PET-CT上看起来也可能出现代谢活跃的假象。还有一些情况是，原来微小的病灶CT看不到，但大量免疫细胞聚集围剿这个微小病灶，从CT上看就是出现了新的病灶。当免疫细胞把肿瘤细胞大量消灭后，肿瘤就会缩小甚至消失。
图一 免疫治疗假进展，免疫细胞进入肿瘤，导致肿瘤先增大再缩小
那在肿瘤缩小前怎样才能证实是假进展呢？组织活检是比较准确的方式，如果发现肿瘤组织被大量免疫细胞浸润（进入），那很可能就是假进展了。但这个组织活检毕竟是有创的检查，很多患者不适合做活检，只能是部分有条件的患者做活检。
所以目前还只能等，不同版本的实体瘤免疫治疗评价标准，跟RECIST1.1的最大区别就是初次效评价如果是PD，那就先判定为疑似PD，然后再等等，继续治疗后再评价疗效，等多久呢？至少4星期，最多12个星期。如果是新发病灶，也不直接判为进展，而是合并入总的肿瘤负荷进行计算，如果合并后总的肿瘤负荷增长不超过20%也不算进展。
图二 不同版本实体瘤免疫治疗疗效评价标准与RECIST1.1的区别
继续免疫治疗一段时间后再疗效评价，如果原来疑似PD的病灶缩小了，那就是假进展了，根据缩小的程度可评价为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）。
如果原来疑似PD的病灶继续增大，或者又出现了新发病灶，则是确定PD，就要根据患者的状态考虑是否要更换治疗方案了。
如果原来意思PD的病灶没有变化，也没新病灶，则还是继续治疗，继续观察。
图三 iRECIST中疑似PD后的处置指导
靠等待来判断是真进展还是假进展有些被动，有些真进展患者这么一等可能会错失更换治疗方案的机会。所以临床上我们还是需要其他方法来提前预判患者的进展是真是假。
一般来说假进展的患者一般状况不会出现恶化，吃饭、睡觉、活动不会有大的影响，甚至有改善。一般也不会出现肿瘤压迫、刺激相关的症状，比如咳嗽、胸痛、胸闷等，即使有症状也不严重。如果原来有相关症状，那么相关症状至少不会明显恶化。总之看人的状态，人没有明显不舒服就没事。
当然看状态有些玄，有没有量化一点的指标呢？抽血验个ctDNA或许可以提前判断是否假进展。恶性黑色素瘤有这方面的研究，假进展的患者要么基线时无法检出ctDAN，要么基线时可以检出ctDNA，但免疫治疗后12周内ctDNA水平相比基线下降了10倍。
肺癌方面还没有假进展和ctDNA相关性的研究，但ctDNA水平与K药（帕博利珠单抗）的疗效相关性，今年ASCO虚拟大会也有报道。K药单药或联合化疗一线治疗非小细胞肺癌后，基线检出ctDNA的患者，如果ctDNA水平下降，则不论客观缓解率、无进展生存期、总生存期都比ctDNA水平上升的患者有显著的改善，而且ctDNA水平的下降通常领先于影像学确证肿瘤缩小。这些研究都提示初次评价疗效为进展时无法检出或相比基线明显下降的ctDNA水平有可能是假进展。
图四 K药一线治疗非小细胞肺癌后ctDNA下降通常领先于影像学确证肿瘤缩小
超进展（HPD）是一类让人闻风丧胆的进展形式，但是我们对超进展的认识依然是模糊不清的。
图五 超进展（HPD）患者的中位总生存期相比进展（PD）患者显著缩短
首先什么是超进展，严格的定义来说超进展就是肿瘤增长速率的明显提高，就是火箭发射一样的加速生长，重点是加速。
图六 治疗前后肿瘤增长速率的变化，红色加速的速率才是超进展，绿色虽然增长也很快，但增长速率没变化，只是进展，蓝色则是增长放缓，说明治疗有效
但严格的定义在临床上常常无法适用，因为很多患者肿瘤影像学资料并不连贯，尤其是初治的患者，更加不会有完整的肿瘤增长速率的资料，所以无法判断这个肿瘤的增长速率是加速还是不变。
由于上述原因，临床上或者一些研究里面初次疗效评价肿瘤增长超过50%的快速进展有时也算超进展，这会对超进展的研究造成一些混乱。当然不管是超进展还是快速进展，只要伴随患者状况的恶化，就应该考虑这是真进展，要尽快更换治疗方案。
其次，只有免疫治疗才有超进展吗？不是的，化疗也会有超进展，只不过免疫治疗可能更多一些，不同瘤种超进展的比例在6%-29%，但是我们要注意不同研究超进展的定义有些混乱，真实的超进展比例依然不清晰。
图七 非小细胞肺癌超进展（HPD）比例，免疫治疗14%，化疗5%
既然超进展危害大，我们自然想弄清楚哪些患者风险高，不同的研究找到一堆相关因素，包括：年龄大而且一般状况差、转移病灶超2个、免疫治疗前高乳酸脱氢酶（LDH）、EGFR突变、MDM2扩增、STK11 和 KRAS共突变等等。但是，这些研究多数是回顾性研究，有些样本量也不大，不同研究的结果也有矛盾之处，简单来说就是这些相关因素的相关性都不够过硬，所以各国相关指南都没有把这些相关因素作为免疫治疗的禁忌症，总之，我们还是不清楚超进展的高危因素是啥。
既然无法预测哪些患者容易超进展，那只能在免疫治疗初期盯紧点，多关注患者身体状况的变化，该做的肿瘤标志物、影像学检查别落下，有条件可以做ctDNA检测。
免疫治疗初次疗效评价，如果进展了，先不要慌，只要患者状况没恶化，还可以继续治疗，观察观察。如果患者状况明显恶化，尤其是肿瘤快速增长的，不要犹豫，更换治疗方案。
参考资料：
1.Yiming Ma et al. How to differentiate pseudoprogression from true progression in cancer patients treated with immunotherapy
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6726978/
2.H. Jack West et al. Death by "Pseudo-progression": Knowing When to Cut Your Losses with Immunotherapy.
https://cancergrace.org/post/death-pseudo-progression-knowing-when-cut-your-losses-immunotherapy
3.Biagio Ricciuti et al. Early plasma circulating tumor DNA (ctDNA) changes to predict response to first-line pembrolizumab +/- chemotherapy in non-small cell lung cancer (NSCLC).
https://meetinglibrary.asco.org/record/185129/abstract
4.Stéphane Champiat, ESMO advanced Course on Unsolved questions in Immuno-Oncology The issue of fast progression. 16-17th February 2018 Amsterdam, Netherlands
5.Sally C. M. Lau and Natasha B. Leighl. Hyperprogressive disease with immunotherapy: new directions.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6783768/