ESMO Asia：吴一龙教授全局解读三代EGFR-TKI耐药发展现状及处理思路
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近期，2020ESMO Asia线上顺利开展，又带来一波学术热潮，展现出了亚洲肿瘤学的逐步成长。今天为大家解读的是来自中国肺癌大咖吴一龙教授在大会上做的关于“三代EGFR-TKI耐药问题”的全局解读。
内容包含三部分，基于全球相关研究大数据的整理，梳理目前的研究结论和未来的发展思路。
一、三代EGFR-TKI耐药机制研究进展
奥希替尼作为3代EGFR-TKI，凭借AURA3研究拿下了一代二代EGFR-TKI耐药后T790M+非小细胞肺癌患者的二线治疗地位，解决了全球EGFR一线耐药问题；同时凭借FLAURA研究，成为了EGFR突变肺癌一线治疗的首选，力压传统用药。因此，目前耐药问题的讨论也存在不同线数使用下的耐药机制。
但从新英格兰杂志发表一项后续研究中显示，一线使用奥希替尼耐药后，接受后续治疗中高达68%的患者选择了化疗作为挽救治疗，也就意味着我们目前基本对于奥希替尼耐药问题的解决缺乏系统的有效的解决思路。未来我们需要基于各种技术如NGS、IHC及二次活检病理评估等明确病理转化和是否存在潜在的可用靶点。
从目前发表奥希替尼耐药研究的总结中可以看到，奥希替尼耐药的原因杂而未知：
（1）二线奥希替尼耐药的原因中，10-26%是发生了获得性的EGFR耐药突变，如C797X、L792X、G796X、L718Q、EGFR扩增、20INS；5%-50%发生了获得性的旁路扩增，如MET扩增（5%-50%）、HER2扩增（5%）、PI3KCA扩增（5%）；3-10%发横了PI3K通路的异常；12%发生了细胞周期的异常；4%-15%发生了病理的转化。
（2）一线奥希替尼耐药的原因中，6%-10%发生了EGFR的耐药突变，如C797X、L718Q、EGFR扩增、G724S、S768I；7%-15%发生了MET的扩增、HER2的扩增；10%发生了细胞周期的异常。
同时不同三代EGFR-TKI抑制剂之间，耐药机制也不同。EGFR继发突变在奥希替尼耐药中占到了已知比例的主要部分之一，但是在其他两种三代TKI中，占比较少。MET扩增是Rociletinib的主要已知耐药原因，而Abivertinib的耐药原因中HER2扩增占比明显，未知因素较多。不同三代TKI的耐药机制相差之大也是比较令人惊讶。
汇总而言，奥希替尼耐药后的原因可以分为EGFR依赖型和EGFR非依赖型，依赖型包括EGFR三级突变、EGFR扩增等；EGFR非依赖型原因包括旁路的激活、HER2的扩增、MET扩增、其他下游通路的异常和细胞周期的异常。
二、三代EGFR-TKI耐药的目前解决思路
针对以上耐药机制的研究，目前全球也开展了各种方向的研究探索，如从靶向角度的靶靶联合、从免疫角度的联合处理，以及从其他角度的处理等。
目前也获得了一定的研究成果。如采用沃利替尼联合奥希替尼治疗耐药后MET扩增的患者，有效率为30%，疾病控制率为75%。
EGFR+MET的双抗药物JNJ-6372治疗三代EGFR耐药，单药获得了28%的有效率，联合另一种三代药物Lazertinib活动的了36%的有效率。
DS-8201治疗奥希替尼耐药后HER2扩增的患者，获得了61.9%的有效率，中位PFS为14个月。
以及针对C797S的顺反式突变获得的解决之法。一代联合三代EGFR-TKI可以解决C797S反式突变；采用布加替尼联合西妥昔单抗可以治疗C797S顺式突变。
全球也有研究开展篮氏解决方案，如ORCHARD，利用不同耐药原因选择不同治疗方案下的全治疗方案观察。
对此也获得了相应的解决流程图。
三、未来解决方向
寻找新的解决方法，如（1）研发可以克服耐药的的四代EGFR-TKI；（2）通过ADC的加成作用来解决靶向耐药。ADC在靶向基础上偶联了化疗元素，威力更增，有望加强杀伤力。
除此，是否可以采用一代联合三代的方式阻止目前耐药原因的发生。
利用液体活检监测技术发现耐药肿瘤细胞群的崛起，适时间插化疗进行打击。控制体内的靶向肿瘤平衡。
基于早期检测，筛选出极可能对EGFFR-TKI不耐受的患者人群，对这类预后不佳的人群采用靶向联合抗血管/化疗等治疗方式；并对同时伴有其他联合通路的异常进行双通路的抑制联合治疗。
间歇性治疗，治疗追求平衡，避免持续用药导致的靶向治疗肿瘤的明确缩小。
最后，吴教授给出了目前三代EGFR-TKI的处理思维图。对于奥希替尼耐药的患者，应该进行病理重检及NGS的检测，如果转化为小细胞肺癌的患者，可以选择化疗±免疫的治疗。如果检测出可用的基因突变，如MET扩增，可以采用3代EGFR抑制剂+MET抑制剂，对于EGFR C797S，可以采用三代EGFR+一代EGFR靶向联合（反式）或布加替尼+西妥昔单抗（顺式），对于这些情形之外的，maybe是基于三代的联合。
在全球奥希替尼耐药问题的解决探索中，填充着各类肿瘤的治疗思路，以小观大，尽领肿瘤的现代多元治疗观，相信众志成城下，将逐渐明朗。
最后，感谢吴一龙教授的团队，在肺癌领域孜孜以求，福报患者！
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