成功的转化医学实践——记血液学专家王振义院士
△ 王振义院士
1924年出生，江苏省兴化人。中国工程院院士，法国科学院通讯外籍院士，上海交通大学医学院终身教授。著名血液学专家，癌症诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病创始人。
1948年毕业于上海震旦大学医学院（今上海交通大学医学院），获医学博士学位。1954年起从事血栓和止血研究，在国内首先建立甲型和乙型血友病的诊断和鉴别诊断方法，国内首先发现轻型血友病。20世纪80年代，王振义在国际上首创应用全反式维甲酸诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化，极大提高了这类患者的完全缓解率和长期生存率。1994年，王振义被授予国际肿瘤学界的最高奖——凯特林奖，该奖评委会称他为“人类癌症治疗史上应用诱导分化疗法获得成功的第一人”。2011年，王振义荣获2010年度国家最高科学技术奖。2012年，由于在急性早幼粒细胞白血病研究中取得原创性成果及开发全新疗法，王振义院士和陈竺院士在美国领取了由全美癌症研究基金会颁发的第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。
△ 1994年获凯特林奖，左三为王振义院士
找出疾病元凶的“福尔摩斯”
听王院士讲给病人看病的过程，不由就会产生这样的感觉——这像是侦探办案。他就像大侦探福尔摩斯，往往从细节处发现蛛丝马迹，继而推理出疾病的概貌、找出致病真凶。
杀手锏一：不漏纤毫线索
一次，王振义所在的血液科病房里接诊了一名贫血病人，检测显示该患者血液中的维生素B12水平异常低，临床医生理所当然地将其诊断为维生素B12缺乏所引起的贫血。在使用维生素B12进行治疗后，患者的病情确实得到了改善。
王振义却觉得此事蹊跷——B12营养缺乏性的贫血在自己的学生时代曾十分常见，但随着生活水平的提高，这类贫血已近乎销声匿迹。
带着疑问，王振义询问负责这位病人的年轻临床医生：“有没有问过病人吃得怎么样？”
“问过，病人吃得很好。”
这样看来，病人不应该是维生素B12缺乏所致的贫血。
王振义立刻来到病房，仔细询问病人到底吃了哪些东西。王振义发现：这位病人只吃素食，从不吃肉。他恍然大悟：患者是由于长期吃素、不吃肉类食物引起的维生素B12缺乏。在纠正患者食谱、用B12治疗以后，病人痊愈了。
从这个例子不难看出王院士的细致，正因为此，他不会错过对诊断非常重要的体征和线索，常会发现别人发现不了的问题。别的医生查过没问题的病人，在他的手里还曾被查出脾脏肿大、肝脏肿大，甚至是肾脏肿瘤。
杀手锏二：推理-寻找证据
不久前，王振义查房时看到了一名粟粒性结核病人。病人因为发热、全血细胞减少而住进了血液科的病房。结核和全血细胞减少之间有没有联系？王振义给出了肯定的答案。他这样推理：“首先，结核杆菌可以损伤造血干细胞；另外很重要的一点是，结核杆菌引起的免疫反应首先是巨噬细胞的增多，而巨噬细胞会通过T细胞产生很多的细胞因子。”
为了验证这一推理，王振义上网查阅了相关文献，查到了一篇2013年8月份刚发表的文章，讲的就是粟粒性结核引起的全血细胞减少。法国的另一项研究也显示，全血细胞减少是因为巨噬细胞被激活了，由此引起了“cytokine storm syndrome”（细胞因子爆发综合征），而很多临床表现都是因为细胞因子分泌过多。
有医生问王振义：“为什么这个病人血液中的铁蛋白是正常人的三倍？”王振义用2013年年初时提出的一个新名词——“高铁蛋白综合征”解答了这位医生的疑惑。因为巨噬细胞被活化，铁就被其吞噬、吸收了。于是，结论呼之欲出：这个病人高铁蛋白和全血细胞减少的发生，都与粟粒性结核引起的巨噬细胞活化综合征有关。因为这个患者可能有细胞因子爆发综合征，所以王振义为患者检测了血样，果然发现IL-6、TNF-α水平很高，说明患者的细胞因子增高。
此外，这个病人因为背痛，一直在吃止痛药，临床医生的第一个想法是，病人的全血细胞减少很可能是由于吃了一年的止痛药。王振义院士分析道：“病人的全血细胞减少到底是结核引起的还是止痛药引起的呢？很简单，只要把他的止痛药停了。”停了一个月以后，患者还是全血细胞减少，所以他的全血细胞减少是跟结核有关的。
这一系列的推理和分析都将矛头指向了结核——结核造成了巨噬细胞活化综合征，释放了很多细胞因子、产生了很多临床现象。在对该病人进行抗痨治疗后，疗效显著，证实了王振义推理的正确性。
一些医生曾私下“抱怨”：“王医生就是跟我们不一样，他是搞病理生理的，一天到晚说机制。”王振义这样解释，作为临床医生，不懂机制，做不好医生。诊断、治疗往往来源于基础理论，他说：“我们常说要缩小基础理论、基础研究跟临床应用的距离。现在的信息社会，网上可以查到许多信息、许多别人的基础研究结果，我用这些基础理论来解释我的临床现象，可以指导我的治疗。”
王振义是这样说的，也是用这样的思路指导临床实践的——以扎实的基本功进行逻辑推理，查阅相关文献证据指导临床。这一过程缩小了基础到临床的鸿沟，成功实现了转化。他曾形象地表述：“我的基础研究在国外，临床研究在国内。因为不可能每个东西从开始都是我自己来做，不可能from the early beginning。我总是借鉴别人做过的东西，然后在此基础上继续研究。”
从“安慰奖”到“获奖专业户”
20世纪80年代中期，王振义创造性地将中国儒家思想与西方科技进行有机的结合，以“诱导”及“教育”的思路改造“坏细胞”，开创了用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，这一方法如今已被全世界所公认。该疗法可以诱导白血病细胞分化，使其从幼稚（恶性）变为成熟（良性），第一次实现了癌症诱导分化理论，是人类癌症治疗史上的一个重大突破。通过这种方法治疗，患者的5年存活率可以达到80%，在一些地区，5年存活率甚至已高达90%，10年存活率也达到了80%。
王振义至今仍能清晰地回忆起全反式维甲酸引入前，血液科医生接诊病人时的情景：“从前，血液科的医生看到这种急性白血病都很害怕，不愿意收治这类病人。”如今，急性早幼粒细胞白血病已经从一种病死率极高、极凶险的疾病变成了一种可治愈的疾病。医生们不再对这种疾病心生恐惧，王振义也常常安慰病人：“你们生了这个病可以放心，百分之百会好的，因为我们有把握。”
研究发现，全反式维甲酸之所以对这种白血病有效，是因为急性早幼粒细胞白血病时基因发生了断裂、重组，形成了新的融合基因，编码新的融合蛋白PML-RARα，而全反式维甲酸可以使得这种致病蛋白PML-RARα降解，即达到靶向治疗的目的。
然而，就是这种被王振义称作“一把钥匙开一把锁”的革命性治疗方法，在诞生之初却没有得到应有的重视。
1988年，王振义将全反式维甲酸的治疗方法向卫生部申报了奖项，国内对这项工作进行了评价。在那个年代，“原创性发现”（original discovery）的概念尚未深入人心，评奖标准往往只纠结于诸如“毕业院校是否大牌”，王振义的全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病的研究最终只被授予了卫生部科技进步三等奖，也就相当于一个“安慰奖”。
对于这个结果，王振义坦言有些失望，因为没能得到国内的承认，但想到研究的初衷并不是为了得奖，只是想挽救患者于病痛之中，他释然了。
王振义的研究工作不单在国内被低估，在国际上也屡屡碰壁。
1987年，在王振义引入全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病两年后，他与他的学生将维甲酸的显著疗效写成文章，投递给了全球血液病领域的顶级杂志《Blood》。当时改革开放还未满十年，国外的学者们对中国的研究并不了解，甚至充满疑虑。接到投稿后，《Blood》杂志编委的第一反应竟然是问身旁的一个中国进修生：“这个人你认识吗？‘王振义’这个名字我从来没听说过，他是不是一个非常严谨的科学家？还是吹牛的？”编委们找来很多国际知名专家对王振义文章中所描述的效果进行评估，他们的结论是不可能。就这样，王振义的文章被审阅了一年。
最后，时任巴黎第七大学血液病研究所所长和一位美国科学家的证言促使了这篇文章于1988年发表。他们都曾到王振义所在的血液科病房参观，亲眼目睹了中国医生的创举——把原本用于治疗皮肤病的药物用于治疗白血病，并取得了令人震惊的疗效。
1994年，王振义被授予了国际肿瘤学界的最高奖——凯特林奖。此后，王振义的研究才引来了众多关注、获得了认可。国内外的各种奖项也纷至沓来——求是科技基金杰出科学家奖、国家最高科学技术奖、圣捷尔吉癌症研究创新成就奖……在鲜花和掌声中，王振义研究的脚步没有停滞，他带领着团队力图找到下一个可以通过诱导分化治疗的肿瘤。
△ 获国家最高科技奖
一位与王振义相熟的国际同行对他说：“Dr. Wang，如果你能发现第二个可以用诱导分化治好的肿瘤，你可能就是Nobel Prize Candidate（诺贝尔奖候选人）。”王振义对此并不奢望，他说：“世界上很多科学家一辈子都在研究，他们研究并不是为了得到诺贝尔奖，就是因为自己的兴趣，他们是按照良心在研究，要去解决实际问题。”王振义希望年轻人能够继续在这个领域不断探索，当下还没得到好的结果不要紧，持之以恒终会有收获。
坦然面对科学的不确定性
科研道路上总是布满荆棘，王振义也遭遇过失败。冬凌草甲素是一种中药，被用于治疗食管癌、胃癌及其他癌症的治疗。体内、外动物研究均已证明，冬凌草甲素可以降解AML1-ETO，这是M2b这种急性白血病的致癌蛋白。王院士曾研究了冬凌草甲素是否有可能用于治疗白血病。但是，临床应用只获得了暂时的效果。那么，为什么它可以使致癌蛋白降解，临床效果却不佳呢？
王院士的研究团队后来总结道：“原因就是我们的思路不对。我们太单纯了，认为这种白血病就是这个基因改变引起的。事实上，后来发现，这种急性白血病基因改变的种类非常多。冬凌草甲素只是针对其中一个基因，但是对其他基因改变无效。”
尽管这项研究历经三代研究生、耗时十年完成，而且没有得出有效性结果，但王振义并没有因此失望，他乐观地说：“我们找到了为什么无效的原因。”现在，王振义的团队正在研究这一药物联合其他药物的效果。
九十高龄，“开卷考试”雷打不动
与书为伴，是王振义从医至今的常态。有人劝他：“你已经九十多岁了，应该休息休息了。我看你到现在也不怎么娱乐，你不会出去旅游、不会多吃点东西、多看看戏吗？”王振义回答：“看书解决问题就是我最大的娱乐。把一个病人从机理上分析明白、解释清楚了，能为治疗方案的制定提供方向，这是我最开心的事情。”
在王振义的印象中，从当上医生开始，自己就没有离开过读书。没有电脑的年代里，王振义常在休息日到上海图书馆去看原版书，一个早晨看五六篇文献。网络时代，他又学会了如何上网，从网上查找文献，看的文献比从前更多、更先进，从中找出解释临床现象的线索和根据。
王振义坚定地认为，作为一个临床医生，就要多读书：“我没有做过那么多基础研究工作，怎么得到这些基础知识的信息呢？唯一的办法是念书。这个过程让我觉得很踏实。”
现在，尽管已是耄耋之年，但每个星期王振义仍会查次房，他管这叫“开卷考试”——年轻医生向他提问题，他通过查资料给出答案。为了准备“开卷考试”，王振义颇下了一番功夫，查资料、综合新的知识，他说只有这样，“每个礼拜才能够向年轻人解释某个疾病是什么道理，具体到某个病人是怎么回事，治疗时有什么东西可以去思考，告诉他们最新的研究进展”。
这就是王老的生活方式，他因为自己的工作而快乐，他无疑是幸福的。
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