和誉生物终究难逃港股18A“破发”诅咒
俨然，2018之后的港交所自推出《上市规则》第18A章后，允许未有收入、未有利润的生物科技公司上市，一跃成为全球第二大生物科技融资中心。
但将生物科技多元与前沿性演绎到极致的背景下，香港上市生物科技指数（HSHKBIO）自今年以来却累计下跌6.56%，8月以来上市的所有18A公司更是上市首日全部破发。
而回溯历史，据有关资料显示，40家成功上市的18A企业过半数破发或处于破发边缘，自2019年至今药品及生物科技领域仍有21家企业处于破发状态。
其实，生物医药板块低迷并非港交所独有，流动性不足和定价扭曲也并非18A所独有，前者是全球经济对生物医药领域的认可程度下降导致，而后者这是港股市场特殊的交易风格导致，即使是基本面良好的企业，也很难扭曲破发命运。
如此看来，相较顶着“CAR-T细胞疗法领域的领导者”光环的科济药业，和誉生物有着和其相似的破发命运也并不出乎意料了,截至撰稿，和誉跌7.38%，报11.54港元，市值80.78亿港元。
破发环境下，难掩和誉生物三大优势
目前来讲，以抗体药物为代表的生物大分子药物的开发热度持续增高，催生了一系列热门赛道，一批生物药企也借机迅速崛起。而在技术不断取得进步的治癌药物研发领域，小分子抑制剂正以极快的速度兴起。但是目前，中国仍处于采用小分子肿瘤精准治疗药物和肿瘤免疫治疗药物的初期阶段。
和誉生物，作为专注于小分子肿瘤疗法的创新药企，在迎接资本检验之前，究竟比之龙头企业有何市场优势？管线是否具有优势？分布又有何深层逻辑可以学习？
优势一
专注小分子肿瘤疗法，四大核心产品推进迅速
和誉开曼有限责任公司（“往称：和誉生物”）是一家致力于发现及开发创新且差异化的小分子肿瘤疗法的临床阶段生物制药公司。其研发管线分为两个大类，一是小分子肿瘤精准治疗管线，二是小分子肿瘤免疫治疗管线。两款核心候选产品包括License-in的泛FGFR抑制剂和自主研发的FGFR4抑制剂。
和誉生物研发管线，来源：招股书
小分子肿瘤精准治疗研发管线
目前，和誉生物共拥有9项小分子肿瘤精准治疗的资产，包括具有差异化潜力的FGFR、EGFR及KRAS抑制剂，其中FGFR管线组合更是全球最大的FGFR管线组合之一，涵盖多类野生型及突变型FGFR异构体。
ABSK091（泛FGFR抑制剂）--小分子肿瘤精准治疗
ABSK091是和誉生物的核心候选产品之一，是中国临床开发中最先进且具有不同的安全性及疗效潜力的泛FGFR抑制剂之一。ABSK091是一种潜在高选择性小分子泛FGFR抑制剂，正在开发用于治疗各类实体瘤。其在抑制FGFR1-4（尤其是FGFR1-3）方面显示出效力，并在体外表现出选择性。
ABSK091作用机制，来源：招股书
究其历史，ABSK091是和誉生物于2019年11月自阿斯利康获得ABSK091（前称AZD4547）的全球权利，总代价为2.63亿美元预付款及里程碑付款。
目前，正在中国启动一项II期临床试验，以评估ABSK091在伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者中的安全性及功效。
ABSK011（FGFR4抑制剂）--小分子肿瘤精准治疗
ABSK011也是和誉生物核心候选产品之一，为自主研发产品。该产品是一种潜在的高选择性小分子FGFR4抑制剂，正在开发用于治疗异常FGFR4信号通路激活的晚期肝细胞癌。
ABSK011作用机制，来源：招股书
目前已在中国内陆启动Ib期临床试验，以评估ABSK011治疗FGF19过表达晚期肝细胞癌患者的安全性及有效性，于2021年6月对首位病患进行给药。
除以上外，ABSK061（FGFR2/3选择性抑制剂）、ABSK012（FGFR4突变抑制剂）、ABSK121（FGFR 1-3突变抑制剂）以及EGFR外显子20及KRAS抑制剂均还处于临床前阶段。
小分子肿瘤免疫治疗研发管线
和誉生物的小分子肿瘤免疫治疗候选药物产品组合，由四个自主研发产品产品以及一个License-in产品组成，共五种候选药物。其中靶向主要的肿瘤微环境免疫细胞类型，包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、髓源性抑制细胞（MDSC）、Treg、Th17/Tc17细胞及效应T细胞。
ABSK021（CSF-1R抑制剂）--小分子肿瘤免疫治疗
ABSK021是一种小分子CSF-1R抑制剂，正在开发用于治疗多种类型的肿瘤学及非肿瘤学适应症。CSF-1R在髓细胞（如TAMs）中表达，是肿瘤微环境的关键免疫抑制成份。体外及体内临床前数据已证明ABSK021对CSF-1R具有优异的效力及选择性，抗肿瘤功效强劲。
ABSK021作用机制，来源：招股书
目前正在美国及中国启动Ib期临床试验，以评估ABSK021在四种不同类型肿瘤中的安全性及有效性，包括肺癌及胰腺癌等。
ABSK043（口服PD-L1抑制剂）
ABSK043是一种小分子PD-L1抑制剂，正在开发用于治疗各种癌症及潜在的非肿瘤学适应症。ABSK043与PD-L1特异性结合，可能导致PD-L1二聚化及细胞表面内化。临床前数据已证明ABSK043可强效抑制PD-1/PD-L1的相互作用，并能挽救PD-L1介导的T细胞活化抑制。
2021年8月，ABSK043于澳大利亚实现I期临床试验的首例患者给药。
此外，和誉生物从X4公司获得的ABSK081(CXCR4抑制剂)以及自研的ABSK051（CD73抑制剂）、ABSK031（RORγt抑制剂）均处于临床前研究阶段。
和誉生物押宝FGFR并设计这样一条特征明显、差异化显著的管线是出于什么样的策略考虑？前景又有多大价值？
优势二
“不限癌种”靶点潜力优秀
FGFR是目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一。
FGFR全名是成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），人类基因组有4种FGFR受体亚型（FGFR-1,2,3和4），12种配体。
4种FGFR受体亚型的每个亚型由一个胞外配体结合域、一个跨膜域及一个胞浆蛋白酪氨酸激酶域组成。受体激活导致特定下游信号伙伴的招募及激活，该等伙伴参与多个过程的调节，如细胞生长、细胞代谢及细胞存活。
FGFR介导的四个关键信号通路
来源：Turner N,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:from development to cancer[J].Nature Reviews Cancer.
通过FGFR1、2、3或4的基因修饰导致FGFR通路失调，已在一系列肿瘤类型中描述，包括尿路上皮癌、胆管癌、胃癌、肺癌及子宫内膜癌。在2020年，约7.1%的实体瘤中发现FGFR异常，包括胆管癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、胃癌及尿路上皮癌。
FGFR突变占实体瘤患者总病例数百分比及按癌症类型划分百分比
来源：招股书
全球FGFR相关实体瘤的总体年发病率从2016年的440万增长到2020年的490万，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万。中国的这一数字在2020年达到140万，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万。预测全球泛FGFR抑制剂市场规模将于2035年增至215亿美元。
截至目前，全球只有三种获批的泛FGFR抑制剂，即强生的厄达替尼、Incyte公司的培米替尼和BridgeBio/Helsinn的英菲格拉替尼。在中国，尚并无获批的泛FGFR抑制剂。
虽然如此，泛FGFR抑制剂竞争却已经十分激烈。信达生物已License-in培米替尼在大中华地区的商业化权利；联拓生物已License-in英菲格拉替尼。此外，全球还有12个处于临床阶段的在研泛FGFR抑制剂，国内参与开发的药企包括贝达药业、诺诚健华、思路迪医药、和黄医药等。
泛FGFR抑制剂全球研发情况，来源：招股书
或许是专注于小分子肿瘤疗法的标的公司比较稀少，也或许是和誉生物的弹药库里有太多潜力产品，资本对其关注度挺高，吸引了包括礼来、GIC、启明创投等医疗医药投资界大佬纷纷下注。
优势三
投资巨头站队，研发团队大佬背书
2016年4月，上海和誉在中国成立。当年的12月，其就在境内A-1轮融资种共募资9845.55万元；2017年6月，境内A-2轮融资又募集8854.37万元；2019年3月，B轮募集4200万美元；2020年3月，C轮募资7000万美元；2021年1月，D轮募集1.23亿美元。五轮融资后和誉生物累计融资总额达2.63亿美元。
至D轮融资结束时，和誉生物估值7.23亿美元。
最终至全球发售前，管理层徐博士、喻博士和陈博士合计持有和誉生物16.03%股份；僱员持股计划信托持有14.88%；LAV实体持11.16%；Qiming实体持8.65%；Elbrus Investments（淡马锡）持8.28%；Tetrad Ventures（GIC）持5.64%；国药实体持5.07%；其他投资者共持有30.29%。
和誉生物全球发售前股权结构，来源：招股书
创始人履历与一众BIOTECH公司一样，均在国际跨国药企工作过。董事长徐耀昌博士曾担任过Novartis International AG的执行董事，后来去瀚森制药上海新药研发中心当总经理；联合创始人喻红平博士与徐博士履历多有重合，也曾在Novartis当过高级研究员，后担任上海翰森生物医药副总经理；联合创始人陈椎博士也在诺华工作过，后任强生肿瘤学研究副总监。
值得一提的是，根据其招股书显示，三名联合创始人徐耀昌博士、喻红平博士及陈椎博士共同为数十个药物发现项目作出过贡献，其中多个项目（如Ameile（阿美替尼）、Cymbalta（度洛西汀）、Balversa（厄达替尼）、Reyvow（拉米替坦）、FuLaimei（聚乙二醇洛塞那肽）、Kisqali（瑞博西尼）、Xinfu（氟马替尼）及Venclexta（维奈托克））已成功实现商业化。
财务数据方面，2019年、2020年和誉生物分别亏损1.34亿元和7.07亿元，2020年亏损大幅增加主要是可转换可赎回优先股之公允价值亏损5.7亿元。2019年、2020年研发开支分别为8145.7万元和1.33亿元。
结语
综合来看，和誉生物打造的研发管线虽然很有特色，也具有显著的差异化，但相对来说，劣势也十分明显，那就是到目前为止尚未有一款核心产品到达临床III期阶段。这在新药研发的过程中是个巨大的风险，从统计数据上看，只有50%的新药研发项目能够进入III期，这也意味着和誉生物那些还处于临床前阶段具有远大前景的项目，极有可能成为纸上谈兵。
且同时面临大批量差异化优势的新物种正在前仆后继的赶往IPO的路上，竞争强度也只会越来越大，和誉生物发展之路道阻且长啊。
参考资料：和誉生物招股书